Chromosome dynamics and genomic instablity in neuroblastoma. Three genomic pillars: MYCN amplification, numerical and structural changes.
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Neuroblastom är den vanligaste solida tumören, utanför hjärnan, hos
små barn och finns nästan inte alls hos vuxna. Varje år insjuknar mellan femton och tjugo barn i Sverige, de flesta före två års ålder.
Överlevnaden har ökat de senaste tjugo åren men är fortfarande på låga
nivåer för de mer aggressiva formerna.
Neuroblastom uppstår i det sympatiska nervsystemet. Därför är
binjurarna en vanlig utgångspunkt för neuroblastom i buken.
Sjukdomen kallas ibland för den stora imitatören då den kan ta många
olika skepnader. Att man upptäcker sjukdomen kan ibland bero på att
barnet blir röntgat för någon annan sjukdom, eller att man upptäcker en knöl i magen.
De stillsammare varianterna av neuroblastom, ofta de minsta barnens
sjukdom, ger ofta inga direkta symptom emedan de mera aggressiva
formerna kan ta sig uttryck av diarréer, skelettsmärtor, blodbrist och att barnet får mycket ont i kroppen. På grund av sitt ursprung utsöndrar tumören ofta stresshormon och därav blir barnet oroligt och magerlagt.
De mindre aggressiva varianterna av sjukdomen botas ofta med enbart
kirurgi men de mer aggressiva formerna kräver såväl kirurgi som
cellgiftsbehandlingar, strålning, stamcellstransfusioner, höga doser A-vitamin (som får de sista tumörcellerna att mogna eller dö ut) samt
biologisk behandling.
Barn som har haft någon av de mer aggressiva formerna, och därav
tuffare behandlingarna, har senare i livet ökad risk för en sekundär
cancer och kan få komplikationer som hormonrubbningar, sterilitet,
hörselnedsättningar samt ökad risk för neurologiska och psykologiska
förändringar.
Neuroblastomceller uppvisar i regel många förändringar i arvsmassan
som tros ha stor betydelse för sjukdomens utveckling. De vanligaste är
ett ökat antal kopior av en gen som heter MYCN, att delar av
kromosomer fattas eller finns i för många kopior alternativt att hela
kromosomer finns i ökat antal eller saknas. Inom den här avhandlingen
har jag studerat dessa tre olika hörnstenar i neuroblastom för att bättre förstå hur sjukdomen utvecklas och väcka tankar om nya
angreppspunkter för behandling.
I den första artikeln som är en del av avhandlingen har vi tittat på hur MYCN rör sig igenom cellcykeln. Frågan var om de band till ändarna av kromosomerna, telomererna, med hjälp av några för människan
specifika ämnen. Vi kunde genom vår studie visa att MYCN inbindningen
inte är specifikt för människan utan att de extra kopiorna av genen kan flytta sig över artgränserna. Detta visade vi genom att i
laboratoriet slå samman mänskliga tumörceller med musceller. Vidare
kunde vi visa att MYCN rör sig genom cellcykeln från de centrala
delarna av cellkärnan till de mer perifera delarna, alltid i närheten av telomererna. Vi kunde också matematiskt åskådligöra hur fördelningen av MYCN till de nya dottercellerna går till i cellcykeln.
I den andra artikeln låg fokus på telomererna. Vi tittade på hur långa de var i tumörer jämfört omkringliggande normal vävnad. Vi kunde på så vis påvisa två distinkta patientgrupper som hade en mycket dålig prognos, de med korta telomerer och MYCN amplifiering samt en grupp med långa telomerer.
I det tredje arbetet låg fokus på kopietalet av hela kromosomer i
tumörerna. Vi visade att det inte är samma kopietal av kromosomer i
alla tumörceller i samma tumörer. Vi analyserade också genetiskt
kloner från enskilda tumörceller och kunde på det sättet visa att
förändringen i kromosomtalet är en pågående process – att tumören
fortsatte få nya förändringar över tid. Vi gjorde också en matematisk
modell för hur denna process sker.
Neuroblastom är den vanligaste solida tumören, utanför hjärnan, hos
små barn och finns nästan inte alls hos vuxna. Varje år insjuknar mellan femton och tjugo barn i Sverige, de flesta före två års ålder.
Överlevnaden har ökat de senaste tjugo åren men är fortfarande på låga
nivåer för de mer aggressiva formerna.
Neuroblastom uppstår i det sympatiska nervsystemet. Därför är
binjurarna en vanlig utgångspunkt för neuroblastom i buken.
Sjukdomen kallas ibland för den stora imitatören då den kan ta många
olika skepnader. Att man upptäcker sjukdomen kan ibland bero på att
barnet blir röntgat för någon annan sjukdom, eller att man upptäcker en knöl i magen.
De stillsammare varianterna av neuroblastom, ofta de minsta barnens
sjukdom, ger ofta inga direkta symptom emedan de mera aggressiva
formerna kan ta sig uttryck av diarréer, skelettsmärtor, blodbrist och att barnet får mycket ont i kroppen. På grund av sitt ursprung utsöndrar tumören ofta stresshormon och därav blir barnet oroligt och magerlagt.
De mindre aggressiva varianterna av sjukdomen botas ofta med enbart
kirurgi men de mer aggressiva formerna kräver såväl kirurgi som
cellgiftsbehandlingar, strålning, stamcellstransfusioner, höga doser A-vitamin (som får de sista tumörcellerna att mogna eller dö ut) samt
biologisk behandling.
Barn som har haft någon av de mer aggressiva formerna, och därav
tuffare behandlingarna, har senare i livet ökad risk för en sekundär
cancer och kan få komplikationer som hormonrubbningar, sterilitet,
hörselnedsättningar samt ökad risk för neurologiska och psykologiska
förändringar.
Neuroblastomceller uppvisar i regel många förändringar i arvsmassan
som tros ha stor betydelse för sjukdomens utveckling. De vanligaste är
ett ökat antal kopior av en gen som heter MYCN, att delar av
kromosomer fattas eller finns i för många kopior alternativt att hela
kromosomer finns i ökat antal eller saknas. Inom den här avhandlingen
har jag studerat dessa tre olika hörnstenar i neuroblastom för att bättre förstå hur sjukdomen utvecklas och väcka tankar om nya
angreppspunkter för behandling.
I den första artikeln som är en del av avhandlingen har vi tittat på hur MYCN rör sig igenom cellcykeln. Frågan var om de band till ändarna av kromosomerna, telomererna, med hjälp av några för människan
specifika ämnen. Vi kunde genom vår studie visa att MYCN inbindningen
inte är specifikt för människan utan att de extra kopiorna av genen kan flytta sig över artgränserna. Detta visade vi genom att i
laboratoriet slå samman mänskliga tumörceller med musceller. Vidare
kunde vi visa att MYCN rör sig genom cellcykeln från de centrala
delarna av cellkärnan till de mer perifera delarna, alltid i närheten av telomererna. Vi kunde också matematiskt åskådligöra hur fördelningen av MYCN till de nya dottercellerna går till i cellcykeln.
I den andra artikeln låg fokus på telomererna. Vi tittade på hur långa de var i tumörer jämfört omkringliggande normal vävnad. Vi kunde på så vis påvisa två distinkta patientgrupper som hade en mycket dålig prognos, de med korta telomerer och MYCN amplifiering samt en grupp med långa telomerer.
I det tredje arbetet låg fokus på kopietalet av hela kromosomer i
tumörerna. Vi visade att det inte är samma kopietal av kromosomer i
alla tumörceller i samma tumörer. Vi analyserade också genetiskt
kloner från enskilda tumörceller och kunde på det sättet visa att
förändringen i kromosomtalet är en pågående process – att tumören
fortsatte få nya förändringar över tid. Vi gjorde också en matematisk
modell för hur denna process sker.
Avdelning/ar
- Avdelningen för klinisk genetik
- BioCARE: Biomarkers in Cancer Medicine improving Health Care, Education and Innovation
Publiceringsår
2012
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2012:85
Fulltext
- Available as PDF - 11 MB
- Download statistics
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Faculty of Medicine, Lund University
Ämne
- Medical Genetics
Nyckelord
- Neuroblastoma
- MYCN
- telomeres
- chromosomal instability
Status
Published
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-87189-48-7
Försvarsdatum
15 november 2012
Försvarstid
09:00
Försvarsplats
Segerfalkssalen BNC
Opponent
- Michael Hogarty (MD, associate professor)