Genomic analysis of primary and metastatic malignant melanoma
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Malignt melanom (även kallad melanom) är den farligaste formen av hudcancer. Dess incidens varierar från land till land och är den högsta i Australien, där 46.7 per 100,000 invånare drabbas årligen. I Sverige är melanom den sjätte vanligaste cancersjukdomen. Melanom har blivit allt vanligare under de senaste två decennierna. Om tumören upptäcks på ett tidigt, dvs. lokaliserat, stadium (s.k. primärt melanom), har patienten oftast en god prognos. Dock kan det vara svårt att känna igen melanom då det ofta liknar ett födelsemärke. Därför upptäcks en del av tumörer efter det att de har spridit sig till andra organ (s.k. metastatiskt melanom), och prognosen är försämrad. Fram till i fjol hade det inte funnits mediciner som bromsar sjukdomen. Tack vare den intensiva forskningen de senaste decennierna världen runt hade man i fjol godkänt två nya läkemedel som har effekt på spritt melanom. Det är dock inte alla som svarar på behandlingen, och hos många av dem som gör kommer sjukdomen tillbaka. Därför är det viktigt att förstå de biologiska processerna som styr tumörutvecklingen. Den här avhandlingen syftar till att bidra till förståelsen av melanombiologin.
I den här avhandlingen beskrivs arbetet med att klassificera primära melanom med hjälp av molekylära metoder, huvudsakligen genuttrycksprofilering. Vi har upptäckt att primära melanom kan delas in i fyra biologiska undergrupper (även kallade subtyper). Dessa grundar sig på molekylär karakterisering av 223 primära tumörer som har samlats in på avdelningen för patologi vid Lunds universitet. Den första gruppens melanom har ett högt uttryck av immunresponsgener och kallas i enlighet med detta ”high-immune”. Dessa tumörer innehåller ofta T celler som invaderar tumören i ett mönster som tidigare har visat sig gynnsam från prognostisk synvinkel. Den andra har förutom immunresponsgener även ett högt uttryck av gener som normalt kännetecknar hudceller och kallas därför ”normal-like”. Melanom i dessa två grupper är tunnare, har mindre ulceration och mitoser, vilka är alla positiva prognostiska tecken. Den tredje gruppen har ett högt uttryck av gener som styr eller medverkar i celldelningen och kallas därför ”proliferative”. Slutligen, den fjärde gruppen har ett högt uttryck av celldelningsgener och därutöver pigmenterings- och DNA reparationsgener, och kallas därför ”pigmentation”. De fyra grupperna har signifikant olika prognos, med en bättre överlevnad i high-immune och normal-like subtyperna. Därför går det att med stor sannolikhet förutsäga prognos redan på ett tidigt stadium om man undersöker genuttryck i primärtumören. Eftersom high-immune och normal-like grupperna hade så lika biologi och prognos, la vi samman dessa till en ny grupp (s.k. low-grade) och de andra två grupperna till high-grade. Lodrät (s.k. Breslow) tjocklek - mätt från utsidan av tumören ner till de tumörceller som har invaderat djupast in i huden - är den främsta prognostiska faktorn i melanom. Viktigt är att grade har ett prognostiskt värde även om man justerar för sjukdomsstadium, som innehåller Breslow som en av främsta parametrar. Dessutom, bland de tjockare tumörerna (Breslow över 2 mm) är grade den enda parametern som delar in patienterna i två grupper med signifikant olika överlevnad.
Spritt, eller metastatiskt melanom har dålig prognos. En intressant fråga är vad som händer på molekylär nivå när flera metastaser uppstår hos en patient med en primärtumör. Är dessa metastaser lika som (bokstavligen) kloner av varandra, eller har de enskilda genetiska förändringar? Vi använde oss av genetisk och epigenetisk analys av tumörernas hela genom, liksom mutationsanalys av utvalda gener. Det visade sig att metastaser som uppstår hos en patient har många gemensamma förändringar. Detta indikerar deras gemensamma ursprung. Mutationsmönster i metastaserna återspeglade effekt av UV strålning, som är en känd faktor i uppkomst av melanom. Hos de flesta av patienterna bar dock varje metastas på enskilda förändringar vad gäller promotormetylering, uttryck av enskilda gener, kopietal av DNA fragment och även mutationer. Hos den ena patienten var de tumörspecifika mutationerna i den sista metastasen av en så avvikande typ (dvs. annan typ än UV mönstret) att en ny mutagen inte kan uteslutas; möjligen inducerades de av den DNA-alkylerande behandling som patienten fått innan metastasen diagnostiserades. Sammanfattningsvis tyder dessa studier på att melanommetastaser hos en patient kan skilja sig mycket. Det kan förklara den varierande behandlingseffekten och kanske även den snabba uppkomsten av resistens vid målriktad terapi.
Malignt melanom (även kallad melanom) är den farligaste formen av hudcancer. Dess incidens varierar från land till land och är den högsta i Australien, där 46.7 per 100,000 invånare drabbas årligen. I Sverige är melanom den sjätte vanligaste cancersjukdomen. Melanom har blivit allt vanligare under de senaste två decennierna. Om tumören upptäcks på ett tidigt, dvs. lokaliserat, stadium (s.k. primärt melanom), har patienten oftast en god prognos. Dock kan det vara svårt att känna igen melanom då det ofta liknar ett födelsemärke. Därför upptäcks en del av tumörer efter det att de har spridit sig till andra organ (s.k. metastatiskt melanom), och prognosen är försämrad. Fram till i fjol hade det inte funnits mediciner som bromsar sjukdomen. Tack vare den intensiva forskningen de senaste decennierna världen runt hade man i fjol godkänt två nya läkemedel som har effekt på spritt melanom. Det är dock inte alla som svarar på behandlingen, och hos många av dem som gör kommer sjukdomen tillbaka. Därför är det viktigt att förstå de biologiska processerna som styr tumörutvecklingen. Den här avhandlingen syftar till att bidra till förståelsen av melanombiologin.
I den här avhandlingen beskrivs arbetet med att klassificera primära melanom med hjälp av molekylära metoder, huvudsakligen genuttrycksprofilering. Vi har upptäckt att primära melanom kan delas in i fyra biologiska undergrupper (även kallade subtyper). Dessa grundar sig på molekylär karakterisering av 223 primära tumörer som har samlats in på avdelningen för patologi vid Lunds universitet. Den första gruppens melanom har ett högt uttryck av immunresponsgener och kallas i enlighet med detta ”high-immune”. Dessa tumörer innehåller ofta T celler som invaderar tumören i ett mönster som tidigare har visat sig gynnsam från prognostisk synvinkel. Den andra har förutom immunresponsgener även ett högt uttryck av gener som normalt kännetecknar hudceller och kallas därför ”normal-like”. Melanom i dessa två grupper är tunnare, har mindre ulceration och mitoser, vilka är alla positiva prognostiska tecken. Den tredje gruppen har ett högt uttryck av gener som styr eller medverkar i celldelningen och kallas därför ”proliferative”. Slutligen, den fjärde gruppen har ett högt uttryck av celldelningsgener och därutöver pigmenterings- och DNA reparationsgener, och kallas därför ”pigmentation”. De fyra grupperna har signifikant olika prognos, med en bättre överlevnad i high-immune och normal-like subtyperna. Därför går det att med stor sannolikhet förutsäga prognos redan på ett tidigt stadium om man undersöker genuttryck i primärtumören. Eftersom high-immune och normal-like grupperna hade så lika biologi och prognos, la vi samman dessa till en ny grupp (s.k. low-grade) och de andra två grupperna till high-grade. Lodrät (s.k. Breslow) tjocklek - mätt från utsidan av tumören ner till de tumörceller som har invaderat djupast in i huden - är den främsta prognostiska faktorn i melanom. Viktigt är att grade har ett prognostiskt värde även om man justerar för sjukdomsstadium, som innehåller Breslow som en av främsta parametrar. Dessutom, bland de tjockare tumörerna (Breslow över 2 mm) är grade den enda parametern som delar in patienterna i två grupper med signifikant olika överlevnad.
Spritt, eller metastatiskt melanom har dålig prognos. En intressant fråga är vad som händer på molekylär nivå när flera metastaser uppstår hos en patient med en primärtumör. Är dessa metastaser lika som (bokstavligen) kloner av varandra, eller har de enskilda genetiska förändringar? Vi använde oss av genetisk och epigenetisk analys av tumörernas hela genom, liksom mutationsanalys av utvalda gener. Det visade sig att metastaser som uppstår hos en patient har många gemensamma förändringar. Detta indikerar deras gemensamma ursprung. Mutationsmönster i metastaserna återspeglade effekt av UV strålning, som är en känd faktor i uppkomst av melanom. Hos de flesta av patienterna bar dock varje metastas på enskilda förändringar vad gäller promotormetylering, uttryck av enskilda gener, kopietal av DNA fragment och även mutationer. Hos den ena patienten var de tumörspecifika mutationerna i den sista metastasen av en så avvikande typ (dvs. annan typ än UV mönstret) att en ny mutagen inte kan uteslutas; möjligen inducerades de av den DNA-alkylerande behandling som patienten fått innan metastasen diagnostiserades. Sammanfattningsvis tyder dessa studier på att melanommetastaser hos en patient kan skilja sig mycket. Det kan förklara den varierande behandlingseffekten och kanske även den snabba uppkomsten av resistens vid målriktad terapi.
Avdelning/ar
- Bröstcancer-genetik
- BioCARE: Biomarkers in Cancer Medicine improving Health Care, Education and Innovation
Publiceringsår
2012
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2012:103
Fulltext
- Available as PDF - 785 kB
- Download statistics
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Oncology, Lund
Ämne
- Cancer and Oncology
Nyckelord
- next-generation sequencing
- microarray
- progression
- molecular grade
- subtype
- melanoma
Status
Published
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-87189-66-1
Försvarsdatum
18 december 2012
Försvarstid
09:00
Försvarsplats
Segerfalkssalen, BMC, Sölvegatan 17, Lund
Opponent
- Ashani Weeraratna