Tumor Selective Antiproliferative Naphthoxylosides
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Cancer är den ledande dödsorsaken i världen och stod för 7,6 miljoner dödsfall under 2008, vilket beräknas vara omkring 13 % av den totala dödsfallsiffran. Även om det finns flera olika metoder för att behandla eller bromsa cancerutveckling, krävs det nya terapier på grund av allvarliga biverkningar och otillfredsställande resultat med de nuvarande behandlingsmetoderna.
I avhandlingen har vi arbetat med en grupp substanser som kallas naftoxylosider. Dessa består av två delar, sockret xylos, även kallat träsocker, sammankopplat med naftalen. Forskning har visat att vissa naftoxylosider kan hämma tillväxt av cancerceller.
Naftoxylosider är feta molekyler som kan ta sig igenom det fettrika cellmembranet och därmed ta sig in i celler. När naftoxylosider tas upp av celler härmar de en i celler naturligt förekommande process, bildandet av långa ogrenade sockerkedjor som kallas glykosaminoglykaner (GAGs). Istället för att bygga GAG-kedjorna på ett protein som det i normala fall görs, så byggs sockerkedjorna på våra syntetiska naftoxylosider.
Under senare år har det framgått genom cellbiologiska studier att GAGs är mycket viktiga makromolekyler som påverkar cellens funktioner och egenskaper. GAGs har visat sig vara inblandade i tillväxt och delning av cancerceller och även påverka flera olika aspekter inom cancerbiologi. De aspekter som berörs är till exempel utveckling mot en mer aggressiv cancertyp och spridning av cancerceller till andra organ.
Vi har arbetat med ett stort antal olika naftoxylosider där antingen naftalen-delen eller xylos-delen har modifierats på ett flertal olika sätt. Vi har sedan undersökt substansernas förmåga att bilda GAG-kedjor och även deras förmåga att hämma celldelning.
Vi har med hjälp av flera olika in vitro (i cellkultur) studier kommit fram till att substansernas fettlösliga egenskaper är viktiga för de ska kunna ta sig in i cellen och därmed påverka bildandet av GAG-kedjor och hämning av celldelning (antiproliferativ effekt). Vi har även påvisat att små modifieringar inom xylosdelen i naftoxylosider hindrar deras förmåga att bilda GAG-kedjor och tar därmed bort deras antiproliferativa egenskaper.
Vissa naftoxylosider har tidigare utretts av gruppen och visats ha en förmåga att selektivt hämma tillväxt av cancerceller. Vi har därmed haft som mål att studera den molekylära verkningsmekanismen för den selektiva antiproliferativa effekten som uppvisats av substansen XylNapOH. Vi har märkt XylNapOH och dess inaktiva analog XylNap med radioaktivt väte för att kunna följa substanserna inuti cellerna. Genom olika in vitro och in vivo (studie utförd på möss) studier kunde vi påvisa att cancerceller som behandlats med den aktiva substansen XylNapOH bildar en viss typ av celldödande GAG-kedjor som kan tas upp av både cancerceller och friska celler. Vi tror att, runt en tumör där det finns många cancerceller, byggs det upp en hög koncentration av cellgiftet som dödar tumören. Vi lokaliserade även XylNapOH och dess bildade GAG-kedjor till cellkärnan där de initierade apoptos, programmerad celldöd. Vi har dessutom visat att XylNapOH-behandlade cancerceller hämmar acetylering av histon H3 i cellkärnan. Acetylering av histon H3 är viktigt för cellens tillväxt, celldelning och apoptos.
Sammanfattningsvis, så har vi med resultaten från våra studier fått större insikt i den tumörhämmande effekten hos naftoxylosider och har därmed kommit ett steg längre på vägen mot utveckling av nya sockerbaserade cancerläkemedel.
Cancer är den ledande dödsorsaken i världen och stod för 7,6 miljoner dödsfall under 2008, vilket beräknas vara omkring 13 % av den totala dödsfallsiffran. Även om det finns flera olika metoder för att behandla eller bromsa cancerutveckling, krävs det nya terapier på grund av allvarliga biverkningar och otillfredsställande resultat med de nuvarande behandlingsmetoderna.
I avhandlingen har vi arbetat med en grupp substanser som kallas naftoxylosider. Dessa består av två delar, sockret xylos, även kallat träsocker, sammankopplat med naftalen. Forskning har visat att vissa naftoxylosider kan hämma tillväxt av cancerceller.
Naftoxylosider är feta molekyler som kan ta sig igenom det fettrika cellmembranet och därmed ta sig in i celler. När naftoxylosider tas upp av celler härmar de en i celler naturligt förekommande process, bildandet av långa ogrenade sockerkedjor som kallas glykosaminoglykaner (GAGs). Istället för att bygga GAG-kedjorna på ett protein som det i normala fall görs, så byggs sockerkedjorna på våra syntetiska naftoxylosider.
Under senare år har det framgått genom cellbiologiska studier att GAGs är mycket viktiga makromolekyler som påverkar cellens funktioner och egenskaper. GAGs har visat sig vara inblandade i tillväxt och delning av cancerceller och även påverka flera olika aspekter inom cancerbiologi. De aspekter som berörs är till exempel utveckling mot en mer aggressiv cancertyp och spridning av cancerceller till andra organ.
Vi har arbetat med ett stort antal olika naftoxylosider där antingen naftalen-delen eller xylos-delen har modifierats på ett flertal olika sätt. Vi har sedan undersökt substansernas förmåga att bilda GAG-kedjor och även deras förmåga att hämma celldelning.
Vi har med hjälp av flera olika in vitro (i cellkultur) studier kommit fram till att substansernas fettlösliga egenskaper är viktiga för de ska kunna ta sig in i cellen och därmed påverka bildandet av GAG-kedjor och hämning av celldelning (antiproliferativ effekt). Vi har även påvisat att små modifieringar inom xylosdelen i naftoxylosider hindrar deras förmåga att bilda GAG-kedjor och tar därmed bort deras antiproliferativa egenskaper.
Vissa naftoxylosider har tidigare utretts av gruppen och visats ha en förmåga att selektivt hämma tillväxt av cancerceller. Vi har därmed haft som mål att studera den molekylära verkningsmekanismen för den selektiva antiproliferativa effekten som uppvisats av substansen XylNapOH. Vi har märkt XylNapOH och dess inaktiva analog XylNap med radioaktivt väte för att kunna följa substanserna inuti cellerna. Genom olika in vitro och in vivo (studie utförd på möss) studier kunde vi påvisa att cancerceller som behandlats med den aktiva substansen XylNapOH bildar en viss typ av celldödande GAG-kedjor som kan tas upp av både cancerceller och friska celler. Vi tror att, runt en tumör där det finns många cancerceller, byggs det upp en hög koncentration av cellgiftet som dödar tumören. Vi lokaliserade även XylNapOH och dess bildade GAG-kedjor till cellkärnan där de initierade apoptos, programmerad celldöd. Vi har dessutom visat att XylNapOH-behandlade cancerceller hämmar acetylering av histon H3 i cellkärnan. Acetylering av histon H3 är viktigt för cellens tillväxt, celldelning och apoptos.
Sammanfattningsvis, så har vi med resultaten från våra studier fått större insikt i den tumörhämmande effekten hos naftoxylosider och har därmed kommit ett steg längre på vägen mot utveckling av nya sockerbaserade cancerläkemedel.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2013
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2013:43
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Glycobiology, Dept of Experimental Medical Science
Ämne
- Medicinal Chemistry
Nyckelord
- glycosaminoglycan
- proteoglycan
- heparan sulfate
- xyloside
- naphthoxyloside
- histone H3 acetylation
Status
Published
Forskningsgrupp
- Glycobiology
Handledare
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-87449-13-0
Försvarsdatum
14 maj 2013
Försvarstid
13:00
Försvarsplats
Segerfalksalen, Wallenberg Neuroscience center, Sölvegatan 17, Lund
Opponent
- Catherine Merry