On the role of the retinoblastoma tumor suppressor gene in hematopoietic differentiation
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
RB-GENEN SKYDDAR OSS MOT CANCER OCH STYR UTMOGNADEN AV BLODCELLER.
Frisk och sjuk blodbildning:
Varje dag bildas det ungefär ett tusen miljarder blodkroppar av olika sorter i vår benmärg. Varje dag, livet ut. Denna imponerande massproduktion av celler är livsnödvändig. Dom vita blodkropparna ser tex till att vi inte dukar under i infektioner, dom röda transporterar det livsviktiga syret till kroppens alla andra celler, och hade vi inte trombocyterna (blodplättarna) så skulle minsta sår vi fick leda till att vi förblödde. Blodcellerna bildas från benmärgens sk stamceller. Stamcellen delar sig till två dotterceller, vilka var och en, i sin tur, delar sig vidare till två celler osv. Samtidigt som denna celldelning sker så förändras, utmognar cellerna. Dom blir för varje delning allt mer lika de färdiga, funktiondugliga blodcellerna. Denna gradvisa förändring i riktning mot ”slutmålet” kallas differentiering. Vid blodcancer, leukemi, så fungerar inte differentieringen av blodkropparna. Istället för utmognad av funktionsdugliga blodkroppar så bildas det leukemiceller. Leukemiceller är blodkroppar som pga skador på arvsmassan inte lyckas mogna ut ordentligt. Orsaken till skadan på arvsmassan är oftast okänd. Leukemicellerna är odugliga som blodceller. Dom klarar tex inte av att bekämpa infektioner, inte heller att transportera syrgas eller stoppa blödningar. Det är bristen på mogna funktionsdugliga blodceller som gör att den leukemisjuke dör.
Vi har gener som skyddar oss mot cancer:
Vi har alla i våra cellers arvsmassa gener som ser till att våra celler delar sig lagom mycket. När vi tex får en sårskada i huden tar vi för givet att den läker efter ett tag. Omedelbart efter skadan börjar cellerna vid sårets kant dela på sig för att såret skall täckas. Cellerna nås av signaler som säger ”Dela dig!”. När cellerna efter en tid har delat sig precis så många gånger att såret slutits får cellerna istället signaler från omgivningen som säger ”Stopp! Sluta dela dig!”. Det som gör att cellerna kan svara på sådana signaler som säger ”Stopp! Sluta dela dig!” är gener som kallas tumör suppressor gener. Om en cell av någon anledning förlorar eller får en skada i en tumör suppressorgen så leder det till att cellen inte längre kan svara på tillväxthämmande signaler. Cellen kan då utvecklas till en cancercell. Den första tumör suppressorgen man upptäckte var den sk retinoblastomgenen, RB. Den fick sitt namn efter en elakartad ovanlig ögontumör som drabbar barn, retinoblastom. Hos barn med retinoblastom fann man att tumörcellerna i näthinnan (retina) undantagslöst saknade RB. Idag vet man att RB också är inaktiverad vid en mängd andra tumörer. Det protein RB kodar för fungerar som en mycket effektiv broms på all celldelning. Man vet också att RB dessutom styr utmognad (differentiering) av olika celler. En annan cancerskyddande gen av stor betydelse är den sk p53-genen. Om en cell har drabbats av skador i sin arvsmassa så aktiveras p53. När p53 aktiverats så bromsas celldelning via retinoblastomproteinet. Detta sker för att cellen skall få tid och möjlighet att reparera skadan på arvsmassan. Om skadan är allvarlig och inte går att reparera så tvingar p53 den sjuka cellen att begå självmord. På detta sätt ser p53 till att celler med defekt arvmassa inte tillåts ”föröka sig” och bilda tumörer. Om någon cell i vår kropp förlorar både p53 och RB så är risken utomordentligt stor att den bildar en elakartad tumör. Sannolikt krävs det att både RB-funktionen och p53-funktionen slås ut för att cancer överhuvudtaget skall kunna uppstå.
Syftet med studien:
Leukemi kännetecknas alltså av en defekt utmognad av blodceller. Trots att stora framsteg gjorts vad gäller behandling av leukemi så är sjukdomen fortfarande obotlig och dödande hos flertalet av de patienter som drabbas. Studiens syfte var att få ny kunskap om hur utmognaden sker vid normal blodbildning, och hur den är störd vid leukemi. Sådan kunskap är värdefull för att i framtiden om möjligt kunna förbättra behandlingen. I den här studien undersökte jag vilken roll tumör suppressorgener spelar i utmognaden av såväl normala som leukemiska blodceller.
Resultat:
RB behövs för att vissa leukemiceller skall svara på sk utmognadsbehandling (Artikel II). Stör man tex RB funktionen i leukemiceller så kan dom inte längre svara med utmognad. RB är också av betydelse för den friska stamcellens sk linjeval. Genom att hämma RB i en viss stamcell kan man få den att den att bli en annan sorts blodkropp än vad den ursprunligen hade ”tänkt” bli (Artikel III). RBs inverkan på utmognad av leukemiska och friska stamceller sker oberoende av RBs förmåga att påverka celldelning (Artikel II och III). Celldelning och cellutmognad förefaller vara två separat reglerade, och mer eller mindre av varandra oberoende processer (Artikel II, III, IV). Tillför man p53 till leukemiceller som saknar p53 så ökar man deras förmåga till utmognad (Artikel I).
Betydelse:
Ny kunskap har erhållits kring celldelning och utmognad av leukemiska och normala blodbildande celler. Denna kunskap kan komma att få betydelse för förståelsen och behandlingen av allvarliga blodsjukdomar.
RB-GENEN SKYDDAR OSS MOT CANCER OCH STYR UTMOGNADEN AV BLODCELLER.
Frisk och sjuk blodbildning:
Varje dag bildas det ungefär ett tusen miljarder blodkroppar av olika sorter i vår benmärg. Varje dag, livet ut. Denna imponerande massproduktion av celler är livsnödvändig. Dom vita blodkropparna ser tex till att vi inte dukar under i infektioner, dom röda transporterar det livsviktiga syret till kroppens alla andra celler, och hade vi inte trombocyterna (blodplättarna) så skulle minsta sår vi fick leda till att vi förblödde. Blodcellerna bildas från benmärgens sk stamceller. Stamcellen delar sig till två dotterceller, vilka var och en, i sin tur, delar sig vidare till två celler osv. Samtidigt som denna celldelning sker så förändras, utmognar cellerna. Dom blir för varje delning allt mer lika de färdiga, funktiondugliga blodcellerna. Denna gradvisa förändring i riktning mot ”slutmålet” kallas differentiering. Vid blodcancer, leukemi, så fungerar inte differentieringen av blodkropparna. Istället för utmognad av funktionsdugliga blodkroppar så bildas det leukemiceller. Leukemiceller är blodkroppar som pga skador på arvsmassan inte lyckas mogna ut ordentligt. Orsaken till skadan på arvsmassan är oftast okänd. Leukemicellerna är odugliga som blodceller. Dom klarar tex inte av att bekämpa infektioner, inte heller att transportera syrgas eller stoppa blödningar. Det är bristen på mogna funktionsdugliga blodceller som gör att den leukemisjuke dör.
Vi har gener som skyddar oss mot cancer:
Vi har alla i våra cellers arvsmassa gener som ser till att våra celler delar sig lagom mycket. När vi tex får en sårskada i huden tar vi för givet att den läker efter ett tag. Omedelbart efter skadan börjar cellerna vid sårets kant dela på sig för att såret skall täckas. Cellerna nås av signaler som säger ”Dela dig!”. När cellerna efter en tid har delat sig precis så många gånger att såret slutits får cellerna istället signaler från omgivningen som säger ”Stopp! Sluta dela dig!”. Det som gör att cellerna kan svara på sådana signaler som säger ”Stopp! Sluta dela dig!” är gener som kallas tumör suppressor gener. Om en cell av någon anledning förlorar eller får en skada i en tumör suppressorgen så leder det till att cellen inte längre kan svara på tillväxthämmande signaler. Cellen kan då utvecklas till en cancercell. Den första tumör suppressorgen man upptäckte var den sk retinoblastomgenen, RB. Den fick sitt namn efter en elakartad ovanlig ögontumör som drabbar barn, retinoblastom. Hos barn med retinoblastom fann man att tumörcellerna i näthinnan (retina) undantagslöst saknade RB. Idag vet man att RB också är inaktiverad vid en mängd andra tumörer. Det protein RB kodar för fungerar som en mycket effektiv broms på all celldelning. Man vet också att RB dessutom styr utmognad (differentiering) av olika celler. En annan cancerskyddande gen av stor betydelse är den sk p53-genen. Om en cell har drabbats av skador i sin arvsmassa så aktiveras p53. När p53 aktiverats så bromsas celldelning via retinoblastomproteinet. Detta sker för att cellen skall få tid och möjlighet att reparera skadan på arvsmassan. Om skadan är allvarlig och inte går att reparera så tvingar p53 den sjuka cellen att begå självmord. På detta sätt ser p53 till att celler med defekt arvmassa inte tillåts ”föröka sig” och bilda tumörer. Om någon cell i vår kropp förlorar både p53 och RB så är risken utomordentligt stor att den bildar en elakartad tumör. Sannolikt krävs det att både RB-funktionen och p53-funktionen slås ut för att cancer överhuvudtaget skall kunna uppstå.
Syftet med studien:
Leukemi kännetecknas alltså av en defekt utmognad av blodceller. Trots att stora framsteg gjorts vad gäller behandling av leukemi så är sjukdomen fortfarande obotlig och dödande hos flertalet av de patienter som drabbas. Studiens syfte var att få ny kunskap om hur utmognaden sker vid normal blodbildning, och hur den är störd vid leukemi. Sådan kunskap är värdefull för att i framtiden om möjligt kunna förbättra behandlingen. I den här studien undersökte jag vilken roll tumör suppressorgener spelar i utmognaden av såväl normala som leukemiska blodceller.
Resultat:
RB behövs för att vissa leukemiceller skall svara på sk utmognadsbehandling (Artikel II). Stör man tex RB funktionen i leukemiceller så kan dom inte längre svara med utmognad. RB är också av betydelse för den friska stamcellens sk linjeval. Genom att hämma RB i en viss stamcell kan man få den att den att bli en annan sorts blodkropp än vad den ursprunligen hade ”tänkt” bli (Artikel III). RBs inverkan på utmognad av leukemiska och friska stamceller sker oberoende av RBs förmåga att påverka celldelning (Artikel II och III). Celldelning och cellutmognad förefaller vara två separat reglerade, och mer eller mindre av varandra oberoende processer (Artikel II, III, IV). Tillför man p53 till leukemiceller som saknar p53 så ökar man deras förmåga till utmognad (Artikel I).
Betydelse:
Ny kunskap har erhållits kring celldelning och utmognad av leukemiska och normala blodbildande celler. Denna kunskap kan komma att få betydelse för förståelsen och behandlingen av allvarliga blodsjukdomar.
Avdelning/ar
Publiceringsår
1999
Språk
Engelska
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Gösta Bergh, Kävlingev 1, S-222 40 Lund, Sweden
Ämne
- Hematology
Nyckelord
- antisense
- leukemia
- cell cycle
- differentiation
- hematopoiesis
- p16
- p53
- tumor suppressor genes
- RB
- oligonucleotides
- Haematology
- extracellular fluids
- Hematologi
- extracellulära vätskor
Status
Published
Handledare
- [unknown] [unknown]
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISBN: 91-628-3804-0
- ISRN: LUMEDW/MEMA--99(1058)--SE
Försvarsdatum
23 oktober 1999
Försvarstid
10:00
Försvarsplats
Segerfalksalen, Wallenberg Neurocentrum, Lund
Opponent
- Dan Grandér (MD PhD)