Characterization of human dopaminergic neurons in the developing mesencephalon and upon differentiation of stem cells- for replacement therapy in Parkinson´s disease
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Hjärnan är ett av människans viktigaste organ och är det centra som styr våra känslor, minnen och sociala färdigheter. Hjärnan är också det organ som signalerar till musklerna i kroppen att utföra rörelser. När en person drabbas av Parkinsons sjukdom minskar signaleringen till musklerna, vilket medför att det blir svårt att röra sig och stelhet uppstår. Sjukdomen beror på att en viss typ av nervceller i mellanhjärnan har börjat degenerera. Dessa nervceller kallas dopaminerga celler, eftersom de kommuni- cerar genom frisättning av signalsubstansen dopamin. När nervcellerna släpper ut do- pamin skickas signaler till våra muskler och gör så att vi kan röra oss. Vid den tidpunkt då en patient får diagnosen Parkinsons sjukdom har en stor andel av de dopaminerga nervcellerna dött och signaleringen till musklerna i kroppen har minskat och rörelser blir därför långsamma och svåra att sätta igång. Idag finns det inget botemedel mot Parkinsons sjukdom och de läkemedel som finns tillgängliga för behandling lindrar endast symtomen tillfälligt, och är tyvärr associerade med svåra biverkningar samt att deras effektivitet minskar med tiden. Vad går det då att göra för att bota sjukdomen? En metod som många forskare idag anser vara lovande är celltransplantation. Då op- ereras friska dopaminerga nervceller in i hjärnan, för att ersätta de döda, och patien- terna får tillbaka förmågan att röra sig normalt. I hjärnan finns det flera olika celltyper som producerar dopamin, men bara de dopaminproducerande nervceller med exakt samma egenskaper som de som går förlorade vid Parkinsons sjukdom kan ge effektiv lindring. För att få fram ett stort antal celler av just denna nervcellstyp är det viktigt att komma underfund med hur dessa celler normalt bildas under embryoutvecklingen, för att sedan i laboratoriet kunna använda denna kunskap för att expandera upp rätt typ av celler. I denna avhandling har jag studerat utvecklingen av dessa nervceller och har bland annat kunnat bekräfta att en rad olika proteiner, som visat sig vara uttryckta av denna dopaminerga subtyp i mus, också uttrycks under human embryoutveckling. Detta har gett oss verktyget att kunna karaktärisera en “sann” transplantationsduglig dopaminerg nervcell och på så sätt hjälpt oss att optimera ett protokoll som gynnar bildandet av dessa celler från embryonala stamceller. Transplantation av dessa celler har visat sig kunna reparera motorfunktionen i djurmodeller med Parkinsons sjukdom och skulle därmed kunna utgöra en framtida källa till dopaminerga celler för trans- plantation till patienter. Detta protokoll har även visat sig kunna användas som en modell för tidig human embryonal nervcellsutveckling och har kunnat ge oss viktig information rörande utvecklingen av andra nervcellspopulationer i den humana hjär- nan, samt ge ytterligare kunskap om humana dopaminerga celler.
Hjärnan är ett av människans viktigaste organ och är det centra som styr våra känslor, minnen och sociala färdigheter. Hjärnan är också det organ som signalerar till musklerna i kroppen att utföra rörelser. När en person drabbas av Parkinsons sjukdom minskar signaleringen till musklerna, vilket medför att det blir svårt att röra sig och stelhet uppstår. Sjukdomen beror på att en viss typ av nervceller i mellanhjärnan har börjat degenerera. Dessa nervceller kallas dopaminerga celler, eftersom de kommuni- cerar genom frisättning av signalsubstansen dopamin. När nervcellerna släpper ut do- pamin skickas signaler till våra muskler och gör så att vi kan röra oss. Vid den tidpunkt då en patient får diagnosen Parkinsons sjukdom har en stor andel av de dopaminerga nervcellerna dött och signaleringen till musklerna i kroppen har minskat och rörelser blir därför långsamma och svåra att sätta igång. Idag finns det inget botemedel mot Parkinsons sjukdom och de läkemedel som finns tillgängliga för behandling lindrar endast symtomen tillfälligt, och är tyvärr associerade med svåra biverkningar samt att deras effektivitet minskar med tiden. Vad går det då att göra för att bota sjukdomen? En metod som många forskare idag anser vara lovande är celltransplantation. Då op- ereras friska dopaminerga nervceller in i hjärnan, för att ersätta de döda, och patien- terna får tillbaka förmågan att röra sig normalt. I hjärnan finns det flera olika celltyper som producerar dopamin, men bara de dopaminproducerande nervceller med exakt samma egenskaper som de som går förlorade vid Parkinsons sjukdom kan ge effektiv lindring. För att få fram ett stort antal celler av just denna nervcellstyp är det viktigt att komma underfund med hur dessa celler normalt bildas under embryoutvecklingen, för att sedan i laboratoriet kunna använda denna kunskap för att expandera upp rätt typ av celler. I denna avhandling har jag studerat utvecklingen av dessa nervceller och har bland annat kunnat bekräfta att en rad olika proteiner, som visat sig vara uttryckta av denna dopaminerga subtyp i mus, också uttrycks under human embryoutveckling. Detta har gett oss verktyget att kunna karaktärisera en “sann” transplantationsduglig dopaminerg nervcell och på så sätt hjälpt oss att optimera ett protokoll som gynnar bildandet av dessa celler från embryonala stamceller. Transplantation av dessa celler har visat sig kunna reparera motorfunktionen i djurmodeller med Parkinsons sjukdom och skulle därmed kunna utgöra en framtida källa till dopaminerga celler för trans- plantation till patienter. Detta protokoll har även visat sig kunna användas som en modell för tidig human embryonal nervcellsutveckling och har kunnat ge oss viktig information rörande utvecklingen av andra nervcellspopulationer i den humana hjär- nan, samt ge ytterligare kunskap om humana dopaminerga celler.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2013
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2013:135
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Developmental Neurobiology
Ämne
- Neurosciences
Nyckelord
- Parkinson´s disease
- stem cells
- ventral mesencephalon
- dopaminergic neurons
- cell replacement therapy
- human fetal tissue
- radial glia
- microRNA
- BAC recombineering
- reporter cell lines
Status
Published
Forskningsgrupp
- Developmental and Regenerative Neurobiology
Handledare
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-87651-10-6
Försvarsdatum
12 december 2013
Försvarstid
09:15
Försvarsplats
Segerfalk lecture hall, BMC A10, Sölvegatan 17, Lund
Opponent
- Elena Cattaneo (professor)