The G-protein coupled receptor CMKLR1/ChemR23: Studies on gene regulation, receptor ligand activation, and HIV/SIV co-receptor function
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
För att en organism ska fungera är det nödvändigt att alla de celler som bygger upp organismen kommunicerar med varandra. Denna kommunikation sker genom att speciella proteiner på cellens yta, s.k. receptorer, tar emot signaler från andra celler.
G-proteinkopplade receptorer (GPCR) är den vanligaste typen av receptorer. Då en signalmolekyl binder till en GPCR ändrar den form vilket medför att den kan binda ett G-protein på insidan av cellmembranet. G-proteinet förmedlar signalen vidare till
effektorproteiner inne i cellen och ett cellsvar uppkommer. GPCRs medverkar i de flesta fysiologiska funktioner som t.ex. immunförsvar eller uppfattning av ljus och lukt. GPCRs är involverade i många sjukdomar t.ex. HIV/AIDS där viruset använder sig av G-proteinkopplade receptorer för att ta sig in i kroppens immunförsvarsceller. Av de närmare 800 GPCRs som finns i vår kropp är dock cirka 160 fortfarande okända, dvs man vet ej deras funktion i kroppen eller signalmolekylerna som aktiverar dem.
Vi har fokuserat på en GPCR som kallas CMKLR1/ChemR23. Receptorn är strukturellt lik andra receptorer involverade i immunförsvaret. CMKLR1/ChemR23 uttrycks bl.a. i ben, brosk och i immunförsvarsceller men dess fysiologiska roll i kroppen är nästan helt okänd. I sjukdomssammanhang har CMKLR1/ChemR23 visat sig ha betydelse vid HIV-infektion där viruset binder till receptorn för att sedan ta sig in i kroppens immunförsvarsceller. Signalmolekylen som aktiverar CMKLR1/ChemR23 har under större delen av mitt avhandlingsarbete varit okänd men nyligen identifierades molekylen, "TIG2" eller "chemerin", i inflammatoriska vätskor och i blodfiltrat. TIG2/chemerin är liksom dess receptor aktiv i inflammatoriska processer och verkar också ha en funktion i benbildning.
I syfte att öka kunskapen om denna länge okända receptor har vi studerat CMKLR1/ChemR23 i mus och människa. Med hjälp av molekylärbiologiska metoder har vi kartlagt hur receptorgenen i mus ser ut i jämförelse med människa. Receptorgenen i mus kan se ut på två olika sätt och systemet som reglerar receptorns bildning kan också se ut på två olika sätt beroende på i vilken cell receptorn bildas.
I en studie av hur signalmolekylen TIG2/chemerin interagerar med CMKLR1/ChemR23 kan vi visa att mus TIG2/chemerin aktiverar musreceptorn i lägre grad än i människa.
Vi kan visa att HIV-1, HIV-2 och SIV (motsvarigheten till HIV i apa) binder CMKLR1/ChemR23 för att sedan infektera människans immunförsvarsceller. Av ett antal olika testade HIV-1 stammar är det endast två stammar som använder CMKLR1/ChemR23 för infektion. Flera HIV-1 isolat som använder den etablerade receptorn CCR3 kan utnyttja CMKLR1/ChemR23. HIV-2 och SIV använder CMKLR1/ChemR23 mer generellt. Vi har kunnat konstatera att vid infektion binder de olika virustyperna olika extracellulära receptorregioner.
För att en organism ska fungera är det nödvändigt att alla de celler som bygger upp organismen kommunicerar med varandra. Denna kommunikation sker genom att speciella proteiner på cellens yta, s.k. receptorer, tar emot signaler från andra celler.
G-proteinkopplade receptorer (GPCR) är den vanligaste typen av receptorer. Då en signalmolekyl binder till en GPCR ändrar den form vilket medför att den kan binda ett G-protein på insidan av cellmembranet. G-proteinet förmedlar signalen vidare till
effektorproteiner inne i cellen och ett cellsvar uppkommer. GPCRs medverkar i de flesta fysiologiska funktioner som t.ex. immunförsvar eller uppfattning av ljus och lukt. GPCRs är involverade i många sjukdomar t.ex. HIV/AIDS där viruset använder sig av G-proteinkopplade receptorer för att ta sig in i kroppens immunförsvarsceller. Av de närmare 800 GPCRs som finns i vår kropp är dock cirka 160 fortfarande okända, dvs man vet ej deras funktion i kroppen eller signalmolekylerna som aktiverar dem.
Vi har fokuserat på en GPCR som kallas CMKLR1/ChemR23. Receptorn är strukturellt lik andra receptorer involverade i immunförsvaret. CMKLR1/ChemR23 uttrycks bl.a. i ben, brosk och i immunförsvarsceller men dess fysiologiska roll i kroppen är nästan helt okänd. I sjukdomssammanhang har CMKLR1/ChemR23 visat sig ha betydelse vid HIV-infektion där viruset binder till receptorn för att sedan ta sig in i kroppens immunförsvarsceller. Signalmolekylen som aktiverar CMKLR1/ChemR23 har under större delen av mitt avhandlingsarbete varit okänd men nyligen identifierades molekylen, "TIG2" eller "chemerin", i inflammatoriska vätskor och i blodfiltrat. TIG2/chemerin är liksom dess receptor aktiv i inflammatoriska processer och verkar också ha en funktion i benbildning.
I syfte att öka kunskapen om denna länge okända receptor har vi studerat CMKLR1/ChemR23 i mus och människa. Med hjälp av molekylärbiologiska metoder har vi kartlagt hur receptorgenen i mus ser ut i jämförelse med människa. Receptorgenen i mus kan se ut på två olika sätt och systemet som reglerar receptorns bildning kan också se ut på två olika sätt beroende på i vilken cell receptorn bildas.
I en studie av hur signalmolekylen TIG2/chemerin interagerar med CMKLR1/ChemR23 kan vi visa att mus TIG2/chemerin aktiverar musreceptorn i lägre grad än i människa.
Vi kan visa att HIV-1, HIV-2 och SIV (motsvarigheten till HIV i apa) binder CMKLR1/ChemR23 för att sedan infektera människans immunförsvarsceller. Av ett antal olika testade HIV-1 stammar är det endast två stammar som använder CMKLR1/ChemR23 för infektion. Flera HIV-1 isolat som använder den etablerade receptorn CCR3 kan utnyttja CMKLR1/ChemR23. HIV-2 och SIV använder CMKLR1/ChemR23 mer generellt. Vi har kunnat konstatera att vid infektion binder de olika virustyperna olika extracellulära receptorregioner.
Avdelning/ar
- Drug Target Discovery
Publiceringsår
2005
Språk
Engelska
Fulltext
- Available as PDF - 91 MB
- Available as PDF - 91 MB
- Available as PDF - 91 MB
- Download statistics
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Elsevier
Ämne
- Pharmacology and Toxicology
Nyckelord
- Medicin (människa och djur)
- Medicine (human and vertebrates)
- HIV/SIV
- TIG2/chemerin
- transcriptional regulation
- ligand activation
- Co-receptor
- GPCR
- ChemR23/CMKLR1
Status
Published
Forskningsgrupp
- Drug Target Discovery
Handledare
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISBN: 91-85439-24-x
Försvarsdatum
2 april 2005
Försvarstid
09:15
Försvarsplats
BioMedical Center (BMC), Segerfalksalen, Sölvegatan 17, Lund
Opponent
- Håkan Melhus (Professor)