Communication breakdown - synaptic dysfunction in Huntington's disease.
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Huntingtons sjukdom (HS) är en ärftlig sjukdom som i första hand drabbar hjärnan. De områden som främst angrips är hjärnbarken, där till exempel människans kognitiva förmågor, personlighet och planeringsförmåga finns samt ett område inne i hjärnvävnaden som kallas striatum, där våra rörelser kontrolleras och korrigeras. Sjukdomen visar sig initialt oftast med diffusa symptom som personlighetsförändringar och/eller depression. Tidigt i förloppet börjar även de symptom som har givit sjukdomen dess svenska namn danssjuka. Namnet kommer av de ofrivilliga rörelser som patienten uppvisar. Det börjar med små extrarörelser, men utvecklas snart till omfattande dansliknande rörelsemönster. Samtidigt utvecklas en långsamt tilltagande demens och patienten förlorar vikt. Viktförlustens orsaker är ännu oklara, men tycks inte bara bero på den ökade rörelseaktiviteten, utan kan eventuellt ha sin grund i en nedbrytning av områden i hjärnan som styr kroppsvikten och energibalansen. Sjukdomen fortgår under ett drygt decennium innan patienten dör. Det finns idag ingen behandling för att bromsa eller förhindra sjukdomsutvecklingen. HS orsakas av en mutation (förändring) i en gen (arvsanlag) som producerar ett protein (äggviteämne) som kallas för Huntingtin. Huntingtinet som bildas av den muterade genen innehåller en ökad mängd av aminosyran glutamin (fler än 36 glutaminer i rad ger sjukdomen). Det muterade Huntingtinet påverkar en mängd processer inuti cellen. Bland annat har det visats att uttrycket av en stor mängd andra gener påverkas av närvaron av det muterade Huntingtinet. Slutligen leder det muterade Huntingtinet till att vissa (men inte alla) celler i hjärnan dör. Man har traditionellt ansett att sjukdomen framför allt beror på att celler i hjärnan dör.
Jag har i denna avhandling studerat hur det muterade Huntingtinet påverkar hur hjärncellerna kommunicerar med varandra. I artikel I och manuskript III och IV studerade vi hur de proteiner som sköter frisättningen av signalsubstanser från nervceller är påverkade i en musmodell av HS och hos patienter med HS. I artikel II undersökte vi funktionen hos en speciell typ av nervceller (kolinerga neuron) i en musmodell av HS och hos patienter med HS. Dessa nervceller ansågs tidigare vara opåverkade av sjukdomsförloppet, men vi visar att deras funktion med stor sannolikhet är gravt nedsatt. Både patienter och möss med HS förlorar de proteiner som tillverkar och transporterar det för nervcellernas funktion nödvändiga ämnet acetylkolin.
Det har visats att patienter med HS och även möss med HS i större utsträckning än förväntat utvecklar diabetes. I den sista studien (manuskript V) undersökte vi därför hur insulin transporteras i och frisätts från insulinproducerande så kallade beta-celler som innehåller muterat Huntingtin. Vi lade märke till att cellerna inte frisätter lika stora mängder insulin trots att de innehåller lika mycket insulin som kontrollcellerna. Vi visar att detta beror på att transporten av insulin från tillverkningsplatsen (det sk. Endoplasmatiska retiklet) till cellytan (plasmamembranet) är störd. Vi tror att denna transportdefekt kan ge en ineffektiv insöndring av insulin och att liknande processer eventuellt påverkar transporten i hjärnans celler.
Sammantaget tyder resultaten i avhandlingen på att många av de processer som reglerar nervcellernas kommunikation är störda vid HS och att denna störning kan ligga bakom sjukdomens symptom, i alla fall initialt. Detta är principiellt viktigt då det indikerar att det finns en förutsättning för symptomlindrande behandling. Dessutom antyder det att en kurativ behandling inte bara stoppar fortskridandet av sjukdomen utan att den också skulle kunna leda till att en del av sjukdomssymptomen går i regress. En god kunskap om de processer som orsakar sjukdomen är viktig för att hitta nya strategier för en eventuell behandling.
Huntingtons sjukdom (HS) är en ärftlig sjukdom som i första hand drabbar hjärnan. De områden som främst angrips är hjärnbarken, där till exempel människans kognitiva förmågor, personlighet och planeringsförmåga finns samt ett område inne i hjärnvävnaden som kallas striatum, där våra rörelser kontrolleras och korrigeras. Sjukdomen visar sig initialt oftast med diffusa symptom som personlighetsförändringar och/eller depression. Tidigt i förloppet börjar även de symptom som har givit sjukdomen dess svenska namn danssjuka. Namnet kommer av de ofrivilliga rörelser som patienten uppvisar. Det börjar med små extrarörelser, men utvecklas snart till omfattande dansliknande rörelsemönster. Samtidigt utvecklas en långsamt tilltagande demens och patienten förlorar vikt. Viktförlustens orsaker är ännu oklara, men tycks inte bara bero på den ökade rörelseaktiviteten, utan kan eventuellt ha sin grund i en nedbrytning av områden i hjärnan som styr kroppsvikten och energibalansen. Sjukdomen fortgår under ett drygt decennium innan patienten dör. Det finns idag ingen behandling för att bromsa eller förhindra sjukdomsutvecklingen. HS orsakas av en mutation (förändring) i en gen (arvsanlag) som producerar ett protein (äggviteämne) som kallas för Huntingtin. Huntingtinet som bildas av den muterade genen innehåller en ökad mängd av aminosyran glutamin (fler än 36 glutaminer i rad ger sjukdomen). Det muterade Huntingtinet påverkar en mängd processer inuti cellen. Bland annat har det visats att uttrycket av en stor mängd andra gener påverkas av närvaron av det muterade Huntingtinet. Slutligen leder det muterade Huntingtinet till att vissa (men inte alla) celler i hjärnan dör. Man har traditionellt ansett att sjukdomen framför allt beror på att celler i hjärnan dör.
Jag har i denna avhandling studerat hur det muterade Huntingtinet påverkar hur hjärncellerna kommunicerar med varandra. I artikel I och manuskript III och IV studerade vi hur de proteiner som sköter frisättningen av signalsubstanser från nervceller är påverkade i en musmodell av HS och hos patienter med HS. I artikel II undersökte vi funktionen hos en speciell typ av nervceller (kolinerga neuron) i en musmodell av HS och hos patienter med HS. Dessa nervceller ansågs tidigare vara opåverkade av sjukdomsförloppet, men vi visar att deras funktion med stor sannolikhet är gravt nedsatt. Både patienter och möss med HS förlorar de proteiner som tillverkar och transporterar det för nervcellernas funktion nödvändiga ämnet acetylkolin.
Det har visats att patienter med HS och även möss med HS i större utsträckning än förväntat utvecklar diabetes. I den sista studien (manuskript V) undersökte vi därför hur insulin transporteras i och frisätts från insulinproducerande så kallade beta-celler som innehåller muterat Huntingtin. Vi lade märke till att cellerna inte frisätter lika stora mängder insulin trots att de innehåller lika mycket insulin som kontrollcellerna. Vi visar att detta beror på att transporten av insulin från tillverkningsplatsen (det sk. Endoplasmatiska retiklet) till cellytan (plasmamembranet) är störd. Vi tror att denna transportdefekt kan ge en ineffektiv insöndring av insulin och att liknande processer eventuellt påverkar transporten i hjärnans celler.
Sammantaget tyder resultaten i avhandlingen på att många av de processer som reglerar nervcellernas kommunikation är störda vid HS och att denna störning kan ligga bakom sjukdomens symptom, i alla fall initialt. Detta är principiellt viktigt då det indikerar att det finns en förutsättning för symptomlindrande behandling. Dessutom antyder det att en kurativ behandling inte bara stoppar fortskridandet av sjukdomen utan att den också skulle kunna leda till att en del av sjukdomssymptomen går i regress. En god kunskap om de processer som orsakar sjukdomen är viktig för att hitta nya strategier för en eventuell behandling.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2007
Språk
Engelska
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Ruben Smith, Inst. för Experimentell Medicinsk Vetenskap, Lunds Universitet
Ämne
- Neurosciences
Nyckelord
- neurodegeneration
- Neurology
- neuropsychology
- neurophysiology
- Neurologi
- cholinergic neuron
- exocytosis
- transmitter release
- intracellular transport
- insulin
- Huntington's disease
- synapse
- neuropsykologi
- neurofysiologi
Status
Published
Forskningsgrupp
- Neurobiology
Handledare
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISBN: 978-91-85559-91-6
Försvarsdatum
16 juni 2007
Försvarstid
09:15
Försvarsplats
Segerfalksalen, Wallenberg Neurocentrum, BMC A10, Lund
Opponent
- Jang-Ho Cha (Associate Professor)