PACAP and orphanin FQ/nociceptin -Distribution, importance and regulation in sensory neurons and spinal cord
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Information om vår omvärld förmedlas med hjälp av elektriska och kemiska signaler i kroppens olika nervbanor till hjärnan där vi tolkar signalerna. Dessa s.k. sensoriska signaler förmedlar information om så skilda saker som hur maten smakar till hur varmt det är, hur ett föremål ser ut, känns osv, till smärtinformation som hjälper oss att undvika farliga situationer. I vissa situationer då nervsystemet är retat eller skadat kan stimuli som normalt inte utlöser smärta, uppfattas som smärtsamt. Neuropeptider är en grupp av små äggviteämnen (peptider) som dels kan fungera som transmittorer (förmedlar vidare den elektriska signalen mellan olika nervceller), men också modulera styrkan hos de signaler som skickas i nervsystemet. Neuropeptider är därför viktiga komponenter bl. a. vid fortledning av sensoriska och motoriska (kontrollerar muskelfunktion) signaler, men även i andra situationer. Förändringar i neuropeptiduttryck i samband med t. ex. en nervavskärning, ger en indikation om att den specifika peptiden är inblandad i, och kan modulera det specifika nervsvaret.
I mitt avhandlingsarbete har jag studerat två olika neuropeptider; orphanin FQ/nocicpetin (OFQ/N) och pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP), för att ta reda på var de bildas normalt, hur deras uttryck regleras i olika skadesituationer (nervavskärning och nervinklämning), samt även vilken roll de spelar för upplevelse av smärta. Detta har studerats hos mus och framför allt hos råtta. Båda dessa neuropeptider har tillskrivits en mängd olika funktioner, bl.a. har de föreslagits kunna modulera sensoriska signaler, och framför allt smärtsignaler.
Vi fann att både OFQ/N och dess receptor (den molekyl som medierar effekten då en specifik neuropeptid binder in till och aktiverar ”sin” receptor) uttrycks både i nervceller i ryggmärgens bakre horn samt i sensoriska dorsalrotsganglier i det perifera nervsystemet, dvs de strukturer som är inblandade i förmedlingen av olika sensoriska signaler. Dessa fynd styrker OFQ/N:s roll som transmittor av dessa signaler och dess möjlighet att modulera känselsignaler. OFQ/N och dess receptor uttrycktes också i motoriska nervcellkroppar (i ryggmärgens främre horn), som kontrollerar kroppens muskler, vilket indikerar att OFQ/N kan ha en funktion också vid modulering av motoriska signaler.
Uttryck av den andra neuropeptiden, PACAP detekterades i nervcellkroppar i dorsalrotsganglier och i de områden i ryggmärgen som är relaterade till fortledning av känsel och smärtinformation, samt i ett fåtal nervcellkroppar i de områden i ryggmärgen som är involverade i motorisk signalering. Dessutom ökade uttrycket av PACAP i ryggmärgens motoriska neuron efter nervskada, vilket indikerar att PACAP är inblandat i och modulerar signalering i detta system. PACAP skulle därmed kunna ha en roll vid reparation och utväxt av de skadade nervcellsfibrerna. En dramatisk ökning av PACAP uttrycket skedde också i dorsalrotsganglierna både efter nervavskärning, och efter nervinklämning. Att en sådan förändring sker i känselnervceller som svar på skada talar för att PACAP kan fungera som modulator för smärtsignaler.
Vi har redan i tidigare studier visat att vissa tillväxtfaktorer för nervceller kan påverka PACAP uttrycket vid skada och för att vidare studera de mekanismer som styr regleringen av PACAP vid skada, tillsatte vi en antikropp som binder upp och inaktiverar en specifik tillväxtfaktor, BDNF (brain derived neurotrophic factor), som normalt finns i nervsystemet. BDNF uppregleras också efter nervskada, och detta sker framför allt i samma populationer av känselnervceller som uppreglerar PACAP. Den uppreglering av PACAP som normalt sker efter nervskada var klart minskad efter tillförsel av antikropp mot BDNF, vilket talar för att BDNF kan reglera PACAP uttryck vid skada.
Efter nervinklämning fann vi även en ökad förekomst av PACAP i den perifera inklämda nerven. Detta innebär att det kan ha skett en en ökning av transporten av PACAP till nervens perifera ändar och/eller att en uppdämning av en sådan transport skett i den inklämda nerven. PACAP har föreslagits ha en anti-inflammatorisk roll, då det kan stimulera inflammatoriska celler (makrofager) till en ökad frisättning av anti-inflammatoriska substanser, samt hämma deras produktion av inflammationsinducerande ämnen. En del andra neuropeptider har istället en inflammationsinducerande effekt och man har funnit att frisättning av dessa peptider perifert kan leda till s.k. neurogen inflammation (dvs. inflammation som orsakas då immunförsvaret stimuleras via sensoriska nerver).
Slutligen undersöktes smärtsvaren hos genmanipulerade möss som saknade högaffinitetsreceptorn för PACAP, dvs PACAP kan inte binda in till denna receptor och aktivera den signalväg som det normalt gör hos djur vilka har receptorn. Resultaten av denna studie var att de möss som saknade en signalväg för PACAP uppvisade ett starkt nedsatt smärtbeteende som svar på lokal inflammation jämfört med normala möss. Detta pekar på att PACAP har en smärtdrivande effekt vid inflammation. Dessutom uppvisade de möss som saknade receptorn ett högre uttryck av en del andra neuropeptider, vilket skulle kunna förklaras av att PACAP även påverkar reglering av andra neuropeptider efter skada. Sammanfattningsvis verkar PACAP ha en roll vid modulering av både smärtsignaler och motoriska signaler, samt kan bidra till reparation och utväxt vid nervskada. En tredje funktion skulle kunna var en påverkan på det inflammatoriska svar som uppträder efter skada.
Information om vår omvärld förmedlas med hjälp av elektriska och kemiska signaler i kroppens olika nervbanor till hjärnan där vi tolkar signalerna. Dessa s.k. sensoriska signaler förmedlar information om så skilda saker som hur maten smakar till hur varmt det är, hur ett föremål ser ut, känns osv, till smärtinformation som hjälper oss att undvika farliga situationer. I vissa situationer då nervsystemet är retat eller skadat kan stimuli som normalt inte utlöser smärta, uppfattas som smärtsamt. Neuropeptider är en grupp av små äggviteämnen (peptider) som dels kan fungera som transmittorer (förmedlar vidare den elektriska signalen mellan olika nervceller), men också modulera styrkan hos de signaler som skickas i nervsystemet. Neuropeptider är därför viktiga komponenter bl. a. vid fortledning av sensoriska och motoriska (kontrollerar muskelfunktion) signaler, men även i andra situationer. Förändringar i neuropeptiduttryck i samband med t. ex. en nervavskärning, ger en indikation om att den specifika peptiden är inblandad i, och kan modulera det specifika nervsvaret.
I mitt avhandlingsarbete har jag studerat två olika neuropeptider; orphanin FQ/nocicpetin (OFQ/N) och pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP), för att ta reda på var de bildas normalt, hur deras uttryck regleras i olika skadesituationer (nervavskärning och nervinklämning), samt även vilken roll de spelar för upplevelse av smärta. Detta har studerats hos mus och framför allt hos råtta. Båda dessa neuropeptider har tillskrivits en mängd olika funktioner, bl.a. har de föreslagits kunna modulera sensoriska signaler, och framför allt smärtsignaler.
Vi fann att både OFQ/N och dess receptor (den molekyl som medierar effekten då en specifik neuropeptid binder in till och aktiverar ”sin” receptor) uttrycks både i nervceller i ryggmärgens bakre horn samt i sensoriska dorsalrotsganglier i det perifera nervsystemet, dvs de strukturer som är inblandade i förmedlingen av olika sensoriska signaler. Dessa fynd styrker OFQ/N:s roll som transmittor av dessa signaler och dess möjlighet att modulera känselsignaler. OFQ/N och dess receptor uttrycktes också i motoriska nervcellkroppar (i ryggmärgens främre horn), som kontrollerar kroppens muskler, vilket indikerar att OFQ/N kan ha en funktion också vid modulering av motoriska signaler.
Uttryck av den andra neuropeptiden, PACAP detekterades i nervcellkroppar i dorsalrotsganglier och i de områden i ryggmärgen som är relaterade till fortledning av känsel och smärtinformation, samt i ett fåtal nervcellkroppar i de områden i ryggmärgen som är involverade i motorisk signalering. Dessutom ökade uttrycket av PACAP i ryggmärgens motoriska neuron efter nervskada, vilket indikerar att PACAP är inblandat i och modulerar signalering i detta system. PACAP skulle därmed kunna ha en roll vid reparation och utväxt av de skadade nervcellsfibrerna. En dramatisk ökning av PACAP uttrycket skedde också i dorsalrotsganglierna både efter nervavskärning, och efter nervinklämning. Att en sådan förändring sker i känselnervceller som svar på skada talar för att PACAP kan fungera som modulator för smärtsignaler.
Vi har redan i tidigare studier visat att vissa tillväxtfaktorer för nervceller kan påverka PACAP uttrycket vid skada och för att vidare studera de mekanismer som styr regleringen av PACAP vid skada, tillsatte vi en antikropp som binder upp och inaktiverar en specifik tillväxtfaktor, BDNF (brain derived neurotrophic factor), som normalt finns i nervsystemet. BDNF uppregleras också efter nervskada, och detta sker framför allt i samma populationer av känselnervceller som uppreglerar PACAP. Den uppreglering av PACAP som normalt sker efter nervskada var klart minskad efter tillförsel av antikropp mot BDNF, vilket talar för att BDNF kan reglera PACAP uttryck vid skada.
Efter nervinklämning fann vi även en ökad förekomst av PACAP i den perifera inklämda nerven. Detta innebär att det kan ha skett en en ökning av transporten av PACAP till nervens perifera ändar och/eller att en uppdämning av en sådan transport skett i den inklämda nerven. PACAP har föreslagits ha en anti-inflammatorisk roll, då det kan stimulera inflammatoriska celler (makrofager) till en ökad frisättning av anti-inflammatoriska substanser, samt hämma deras produktion av inflammationsinducerande ämnen. En del andra neuropeptider har istället en inflammationsinducerande effekt och man har funnit att frisättning av dessa peptider perifert kan leda till s.k. neurogen inflammation (dvs. inflammation som orsakas då immunförsvaret stimuleras via sensoriska nerver).
Slutligen undersöktes smärtsvaren hos genmanipulerade möss som saknade högaffinitetsreceptorn för PACAP, dvs PACAP kan inte binda in till denna receptor och aktivera den signalväg som det normalt gör hos djur vilka har receptorn. Resultaten av denna studie var att de möss som saknade en signalväg för PACAP uppvisade ett starkt nedsatt smärtbeteende som svar på lokal inflammation jämfört med normala möss. Detta pekar på att PACAP har en smärtdrivande effekt vid inflammation. Dessutom uppvisade de möss som saknade receptorn ett högre uttryck av en del andra neuropeptider, vilket skulle kunna förklaras av att PACAP även påverkar reglering av andra neuropeptider efter skada. Sammanfattningsvis verkar PACAP ha en roll vid modulering av både smärtsignaler och motoriska signaler, samt kan bidra till reparation och utväxt vid nervskada. En tredje funktion skulle kunna var en påverkan på det inflammatoriska svar som uppträder efter skada.
Publiceringsår
2004
Språk
Engelska
Fulltext
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Lina Pettersson, Physiological Sciences, Neuroendocrine Cell Biology, BMC F10, 221 84 Lund, Sweden,
Ämne
- Cell and Molecular Biology
Nyckelord
- neurophysiology
- Neurologi
- neuropsykologi
- neurofysiologi
- neuropsychology
- Neurology
- trk
- spinal cord
- sensory neuron
- rat
- PAC1
- PACAP
- ORL1
- OFQ/N
- neurotrophin
- neuropeptide
- nerve transection
- nerve compression
- inflammatory pain
- BDNF
- DRG
Status
Published
Handledare
- [unknown] [unknown]
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISBN: 91-628-5968-4
Försvarsdatum
27 februari 2004
Försvarstid
10:15
Försvarsplats
Segerfalksalen, Wallenberg Neurocentrum, Lund, Sweden
Opponent
- Håkan Aldskogius (Professor)