The Role of the Cortico-Basal Ganglia-System in Voluntary Movements
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Nervsystemet är sannolikt en av de mest vidunderliga strukturer som skapats i detta universum - denna avhandling hade till exempel varken kunnat skrivas eller läsas utan det. Som av en slump handlar den också om just nervsystemet och läsande och skrivande är två exempel på olika funktioner som möjliggjorts på grund av det. Även om dessa utgör funktioner som är ovanliga utanför vår egen art, människan, så skapas alla sorters intryck och uttryck utifrån samma fundament: genom en tvåsamhet mellan sensorik och motorik.
Inom neurovetenskapen finns en uppsjö av frågor och tekniker som tillåter studier av nervsystemets olika funktioner och i denna avhandling ligger fokus på hur motorik programmeras av diverse hjärnstrukturer under olika tillstånd. Genom att implantera elektroder som mäter aktivitet hos nervceller i specifika hjärnområden samtidigt som olika beteenden utrycks har vi kunnat mäta vilka förändringar i nervcellers signalering som kan kopplas till den motoriska aktiviteten. Vanligtvis görs detta genom en manuell klassning av diverse beteendeegenskaper som sedan associeras till den uppmätta nervcellsaktiviteten, men då detaljerade korrelationer kräver hög upplösning i både tid och rum så blir detta ofta en onödigt krävande process. För att få den detaljnivå som krävs för att kunna utröna vilka parametrar i ett beteende som är kontrollerade i de registrerade hjärnstrukturerna så utvecklade vi ett datoriserat system som automatiskt klassar beteendet med avseende på parametrar såsom vinklar över leder, rörelseriktning och hastighet. Detta gjordes på ett beteende där en råtta tar en godisbit med hjälp av en sträckrörelse med tassen, som är jämförbar med vissa målinriktade handrörelser i människor. Genom att samtidigt mäta nervcellsaktivitet från två hjärnområden kända för sin inblandning i motorik kunde vi med denna teknik visa att den fullständiga rörelsen kodades neuronalt på ett sätt som tidigare hade föreslagits utav detaljerade beteendestudier - i form av mindre, funktionella komponenter som sätts samman i skapandet av den komplexa rörelsen. Förutom att ge en indikation på ett vis som hjärnan under normala omständigheter skulle kunna programmera rörelser, så indikerade det att metoden för beteendeklassificering är en fördelaktig teknik att utnyttja i mer detaljerade framtida studier.
I nästkommande studie ville vi också studera samma strukturers inflytande under ett sjukdomstillstånd, för att se om de förändringar av beteendet som sjukdomen skapar kunde förklaras av förändringar i den uppmätta nervcellsaktiviteten. I människor och djurmodeller av Parkinson’s sjukdom som behandlas med en effektiv symptomlindrande medicin kallad levodopa så uppkommer vanligtvis biverkningar i form av ofrivilliga och syfteslösa rörelser kallade dyskinesier. Under detta biverkningstillstånd fann vi en kraftig förändring i signaleringen i en känd men i situationen förbisedd hjärnstruktur samtidigt som symptomen uppvisades. Vi hade härmed hittat en potentiellt ny mekanism på en ny plats i hjärnan som teoretiskt skulle kunna blir ett mål för att motverka biverkningarna. Genom att behandla bara denna struktur, motorhjärnbarken, med en experimentell medicin som motverkar den primära behandlingen så kunde vi ytterligare stärka sambandet mellan symptombilden och den den onormala signalen, då stävjandet av den också hämmade de ofrivilliga rörelserna. Detta var glädjande eftersom i det fall biverkningar från en i övrigt fördelaktig behandling kan hindras så blir ursprungssjukdomen ett mycket mindre problem för patienten.
Då vi vid detta lag sett att de hjärnstrukturer vi mätt ifrån varit inblandade på olika vis i de olika tillstånd vi studerat så ville vi utveckla elektroderna för nervcellsmätningarna så att de skulle kunna anpassas för att mäta från många fler hjärnstrukturer samtidigt. Vi antog att om alla de områden vi mätte ifrån bidrog med unik fakta om vad som sker, så kommer den totala informationen från dessa experiment kunna öppna upp för nya frågeställningar och användningsområden. I samma uppställning med levodopa-behandlade parkinson-djur som innan kunde vi genom att samtidiga mätningar från åtta olika hjärnområden per hjärnhalva hitta skillnader mellan normala och sjukliga tillstånd som förr inte kunnat beskrivas med samma detaljrikedom. Denna samtida beskrivning av sjukt och friskt tillät oss att testa mediciner för att se hur en behandling av ett sjukt tillstånd påverkade hjärnsignalerna i stora delar av hjärnan, vilket kunde jämföras med signalerna från det friska tillståndet. På så sätt kunde vi utöver den tydliga påverkan på beteendet också se hur bra en medicin verkade genom att direkt titta på hjärnsignalerna. Eftersom en medicins ospecifika påverkan på beteenden kan vara väldigt svår att klassificera med standardiserade skalor anpassade för specifika sjukdomssymptom, så blir detta ett efterlängtat sätt att istället utnyttja kroppsegna signaler för utvärdering av en medicins effekt. För psykiatriska sjukdomar till exempel, där förändringar i beteende är mindre uppenbara än i motoriska sjukdomar, så skulle detta kunna ge en inblick i effekten av ett läkemedel som kan användas för läkemedelsutvecklingssyften för dessa i dagsläget svårbehandlade tillstånd. I sin helhet har innehållet i denna avhandling bidragit till att komplettera existerande kunskap om nervsystemets roll i motorik under normala och sjuka förhållande, till den grad att nya frågor inom ämnet kan börja ställas och i sinom tid besvaras. Med ett sådant förfarande kommer förhoppningsvis den potentiella nyttan av resultaten motivera att både grund- och applicerad forskning bör vara en naturlig del av alla samhällen.
Nervsystemet är sannolikt en av de mest vidunderliga strukturer som skapats i detta universum - denna avhandling hade till exempel varken kunnat skrivas eller läsas utan det. Som av en slump handlar den också om just nervsystemet och läsande och skrivande är två exempel på olika funktioner som möjliggjorts på grund av det. Även om dessa utgör funktioner som är ovanliga utanför vår egen art, människan, så skapas alla sorters intryck och uttryck utifrån samma fundament: genom en tvåsamhet mellan sensorik och motorik.
Inom neurovetenskapen finns en uppsjö av frågor och tekniker som tillåter studier av nervsystemets olika funktioner och i denna avhandling ligger fokus på hur motorik programmeras av diverse hjärnstrukturer under olika tillstånd. Genom att implantera elektroder som mäter aktivitet hos nervceller i specifika hjärnområden samtidigt som olika beteenden utrycks har vi kunnat mäta vilka förändringar i nervcellers signalering som kan kopplas till den motoriska aktiviteten. Vanligtvis görs detta genom en manuell klassning av diverse beteendeegenskaper som sedan associeras till den uppmätta nervcellsaktiviteten, men då detaljerade korrelationer kräver hög upplösning i både tid och rum så blir detta ofta en onödigt krävande process. För att få den detaljnivå som krävs för att kunna utröna vilka parametrar i ett beteende som är kontrollerade i de registrerade hjärnstrukturerna så utvecklade vi ett datoriserat system som automatiskt klassar beteendet med avseende på parametrar såsom vinklar över leder, rörelseriktning och hastighet. Detta gjordes på ett beteende där en råtta tar en godisbit med hjälp av en sträckrörelse med tassen, som är jämförbar med vissa målinriktade handrörelser i människor. Genom att samtidigt mäta nervcellsaktivitet från två hjärnområden kända för sin inblandning i motorik kunde vi med denna teknik visa att den fullständiga rörelsen kodades neuronalt på ett sätt som tidigare hade föreslagits utav detaljerade beteendestudier - i form av mindre, funktionella komponenter som sätts samman i skapandet av den komplexa rörelsen. Förutom att ge en indikation på ett vis som hjärnan under normala omständigheter skulle kunna programmera rörelser, så indikerade det att metoden för beteendeklassificering är en fördelaktig teknik att utnyttja i mer detaljerade framtida studier.
I nästkommande studie ville vi också studera samma strukturers inflytande under ett sjukdomstillstånd, för att se om de förändringar av beteendet som sjukdomen skapar kunde förklaras av förändringar i den uppmätta nervcellsaktiviteten. I människor och djurmodeller av Parkinson’s sjukdom som behandlas med en effektiv symptomlindrande medicin kallad levodopa så uppkommer vanligtvis biverkningar i form av ofrivilliga och syfteslösa rörelser kallade dyskinesier. Under detta biverkningstillstånd fann vi en kraftig förändring i signaleringen i en känd men i situationen förbisedd hjärnstruktur samtidigt som symptomen uppvisades. Vi hade härmed hittat en potentiellt ny mekanism på en ny plats i hjärnan som teoretiskt skulle kunna blir ett mål för att motverka biverkningarna. Genom att behandla bara denna struktur, motorhjärnbarken, med en experimentell medicin som motverkar den primära behandlingen så kunde vi ytterligare stärka sambandet mellan symptombilden och den den onormala signalen, då stävjandet av den också hämmade de ofrivilliga rörelserna. Detta var glädjande eftersom i det fall biverkningar från en i övrigt fördelaktig behandling kan hindras så blir ursprungssjukdomen ett mycket mindre problem för patienten.
Då vi vid detta lag sett att de hjärnstrukturer vi mätt ifrån varit inblandade på olika vis i de olika tillstånd vi studerat så ville vi utveckla elektroderna för nervcellsmätningarna så att de skulle kunna anpassas för att mäta från många fler hjärnstrukturer samtidigt. Vi antog att om alla de områden vi mätte ifrån bidrog med unik fakta om vad som sker, så kommer den totala informationen från dessa experiment kunna öppna upp för nya frågeställningar och användningsområden. I samma uppställning med levodopa-behandlade parkinson-djur som innan kunde vi genom att samtidiga mätningar från åtta olika hjärnområden per hjärnhalva hitta skillnader mellan normala och sjukliga tillstånd som förr inte kunnat beskrivas med samma detaljrikedom. Denna samtida beskrivning av sjukt och friskt tillät oss att testa mediciner för att se hur en behandling av ett sjukt tillstånd påverkade hjärnsignalerna i stora delar av hjärnan, vilket kunde jämföras med signalerna från det friska tillståndet. På så sätt kunde vi utöver den tydliga påverkan på beteendet också se hur bra en medicin verkade genom att direkt titta på hjärnsignalerna. Eftersom en medicins ospecifika påverkan på beteenden kan vara väldigt svår att klassificera med standardiserade skalor anpassade för specifika sjukdomssymptom, så blir detta ett efterlängtat sätt att istället utnyttja kroppsegna signaler för utvärdering av en medicins effekt. För psykiatriska sjukdomar till exempel, där förändringar i beteende är mindre uppenbara än i motoriska sjukdomar, så skulle detta kunna ge en inblick i effekten av ett läkemedel som kan användas för läkemedelsutvecklingssyften för dessa i dagsläget svårbehandlade tillstånd. I sin helhet har innehållet i denna avhandling bidragit till att komplettera existerande kunskap om nervsystemets roll i motorik under normala och sjuka förhållande, till den grad att nya frågor inom ämnet kan börja ställas och i sinom tid besvaras. Med ett sådant förfarande kommer förhoppningsvis den potentiella nyttan av resultaten motivera att både grund- och applicerad forskning bör vara en naturlig del av alla samhällen.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2016
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2016:37
Fulltext
- Available as PDF - 54 MB
- Download statistics
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Integrative Neurophysiology, Lund University
Ämne
- Neurosciences
Nyckelord
- Neurophysiology
- Electrophysiology
- Pharmacology
- Motor Systems
- Voluntary movements
- Philosophy
- In vivo
- Corticostriatal
- Parkinson's disease
- Dyskinesia
- Levodopa
- Multiple Electrode Arrays
Status
Published
Forskningsgrupp
- Integrative Neurophysiology
- Neuronano Research Center (NRC)
Handledare
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-7619-263-4
Försvarsdatum
31 mars 2016
Försvarstid
09:00
Försvarsplats
Lecture hall, Pufendorf institute, Biskopsgatan 3 i Lund
Opponent
- Judith Walters (Professor)