Meny

Javascript verkar inte påslaget? - Vissa delar av Lunds universitets webbplats fungerar inte optimalt utan javascript, kontrollera din webbläsares inställningar.
Du är här

The role of N-cadherin and S1P/S1P1 in pancreas development

Författare:
  • Jenny Johansson
Publiceringsår: 2010
Språk: Engelska
Sidor:
Publikation/Tidskrift/Serie: Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym: 2010:66
Dokumenttyp: Doktorsavhandling
Förlag: Lund University, Faculty of Medicine

Sammanfattning

Popular Abstract in Swedish

β-celler producerar insulin som frisätts när blodsockret höjs, t.ex. efter en måltid. Patienter med diabetes saknar de insulinproducerande β-cellerna eller har nedsatt känslighet för insulin. För de patienter som saknar insulin kan det vara svårt att reglera blodsockernivåerna i blodet trots dagliga injektioner med insulin, varför transplanterbara insulinproducerande β-celler skulle kunna vara av stor nytta för dessa patienter. Hittills har försök gjorts med att injicera hormonproducerande celler från donatorer till patienter. Dessa patienter har klarat sig utan insulin i några år men har sedan behövt återgå till insulininjektioner. Ett annat problem med denna behandling är bristen på donatorer. För att komma runt detta görs försök med att framställa insulinproducerande β-celler från humana embryonala stamceller, dvs de stamceller som ger upphov till ett människo-foster. För att driva de humana embryonala stamcellerna till att bli insulinproducerande β-celler behövs forskning om hur dessa celler bildas normalt i bukspottkörtelns utveckling.



Tidigt i utvecklingen bildar bukspottkörteln två utbuktningar, så kallade buddar, från tarmen. Dessa två buddar växer sedan samman och bildar bukspottkörteln som består av exokrin och endokrin vävnad samt kanaler. Den exokrina vävnaden bildar de enzymer som används vid matspjälkningen. Dessa enzymer transporteras från de exokrina cellerna via kanalerna till tarmen. Den endokrina vävnaden bildar hormonproducerande celler. Dessa celler utsöndrar hormoner till blodet, t.ex. insulin.



I den här avhandlingen har vi fokuserat på blodkärl och proteinet N-cadherins inverkan på bukspottkörtelns utveckling. I det första arbetet har vi använt en musmodell där endast en av de två buddarna bildas. Denna musmodell saknar N-cadherin i embryots alla celler. Detta leder till att embryot dör tidigt under utveckling på grund av avsaknad av blodcirkulation. Forskare har visat att signalsubstanser ifrån blodcirkulationen är viktigt för bukspottkörtelns utveckling. Här har vi visat att plasma ifrån blodet är kapabel till att bilda den budd som saknas i musmodellen. Vi har även identifierat en lipid, sphingosine-1-phosphate (S1P1), som är nödvändig för bildandet av budden.



I det andra arbetet har vi använt oss av en genmodifierad mus som saknar receptorn S1P1 och har en dramatisk kärldefekt. I denna modell bildas båda buddarna men de är mindre än buddarna hos kontrollmössen, även storleken på mage, lever och lungor är mindre.



Syftet med det tredje arbetet var att studera hur N-cadherin reglerar bukspottkörtelns utveckling. För att studera hur N-cadherin reglerar bukspottkörtelns utveckling använde vi oss av en musmodell som saknar N-cadherin endast i bukspottkörteln. Resultaten från denna studie i embryon visade att N-cadherin inte har en funktion i utvecklingen av bukspottkörteln eller i bildandet av de hormonproducerande cellerna. N-cadherin har dock visat sig ha en betydelse för utsöndrandet av insulin i vuxna möss. Detta beror på att mindre insulin bildas.



Sammanfattningsvis visar våra resultat att bukspottkörteln behöver signaler ifrån blodet, i detta fall sphingosine-1-phosphate, för att initiera bildandet av bukspottkörteln, samt att N-cadherin är viktigt för insulinfrisättningen vid förhöjda nivåer av socker i blodet.
Organogenesis of epithelial organs requires interaction between epithelial and mesenchymal tissues. During pancreas development, mesenchyme-derived structures induce specification, growth and differentiation of pancreatic epithelial cells. For instance, notochord, endothelial cells, and pancreatic mesenchyme are essential for the development of the pancreas. N-cadherin deficient-embryos suffer from dorsal pancreas agenesis due to apoptosis of the mesenchyme surrounding the pancreatic epithelium. N-cadherin-deficient embryos expressing N-cadherin or E-cadherin ectopically in the heart rescue dorsal pancreas formation, indicating that the phenotype is secondary to cardio-vascular defects. These results suggest that circulating factors are important for dorsal pancreas development. Here we identify a sphingolipid, sphingosine-1-phosphate, to be important for dorsal pancreas formation. S1P acts on receptors (S1P1, S1P2, and S1P3) expressed in the pancreatic mesenchyme, inducing mesenchymal growth.

Studies on the S1P1 receptor knockout showed a reduced size of the dorsal pancreatic bud due to decreased proliferation of Pdx1+ cells. Other epithelial organs revealed growth defects. The lung epithelium had fewer branches and the stomach was smaller. This suggests that endothelial cells are essential for early development of the pancreatic epithelium.

Since N-cadherin deficient embryos die at embryonic day E10, due to the cardio-vascular phenotype, we used a conditional N-cadherin deficient-mouse which was intercrossed with a Pdx-1-Cre driven transgenic line to generate a pancreas specific knockout. Our results indicate that N-cadherin neither is important for pancreas morphogenesis nor endocrine specification. This could be due to variable recombination efficiency of the Pdx-1-Cre line during development. However, mutant β-cells have fewer mature insulin secreting granules in the N-cadherin deleted islets indicating that N-cadherin is required for β-cell granule turnover.

Disputation

2010-06-10
13:15
Segerfalksalen
  • Mikael Nilsson (Professor)

Nyckelord

  • Cell and Molecular Biology

Övriga

Published
  • Henrik Semb
  • ISSN: 1652-8220
  • ISBN: 978-91-86443-82-5

Box 117, 221 00 LUND
Telefon 046-222 00 00 (växel)
Telefax 046-222 47 20
lu [at] lu.se

Fakturaadress: Box 188, 221 00 LUND
Organisationsnummer: 202100-3211
Om webbplatsen