Meny

Javascript verkar inte påslaget? - Vissa delar av Lunds universitets webbplats fungerar inte optimalt utan javascript, kontrollera din webbläsares inställningar.
Du är här

Adapt, Survive or Die - Metabolic Imbalances and the Enteric Nervous System

Författare:
Publiceringsår: 2013
Språk: Engelska
Sidor:
Publikation/Tidskrift/Serie: Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym: 2013:147
Dokumenttyp: Doktorsavhandling
Förlag: Department of Experimental Medical Science, Lund Univeristy

Sammanfattning

Popular Abstract in Swedish

I min barndom hängde denna affisch på dörren till mitt klassrum i grundskolan. Titeln var: Du är vad du äter. På affischen springer olika matvaror i kapp och det är självklart rågbrödet, mjölken och moroten som vinner, medan glass, godis och pommes frites kommer sists. Affischen skulle få barn att vilja välja sunda matvaror, för vem vill förlora loppet.



Är du, vad du äter?

Vi är vad vi äter på grund av vårt matsmältningssystem. Matsmältningen startar i munnen när vi tuggar maten och slutar när vi går på toaletten. På väg genom tarmen bryts maten ner till enkla beståndsdelar som kroppen kan ta upp och använda som energi eller för att bygga nya celler. Tarmen frisätter också olika aptitreglerande hormoner. Mag-tarmkanalen är konstruerad som ett rör bestående av flera skikt, optimerade för att ta upp näring. Innerst finns mukosan, utanför den submukosan, sen ett tvådelat muskelskikt och ytterst ett bindvävsskikt.

Mag-tarmkanalen utgör den största ytan hos oss i direkt förbindelse med den yttre miljön. Hos vuxna är tarmen ca 9 meter lång och om man sprider ut den i ett plant skikt skulle dess yta uppta ca 400 m2. Den har en komplex och viktig roll i en miljö som ofta förändras. Tarmen är ett finstämt sensoriskt organ utrustat med en stor uppsättning receptorer som kan reagera på sträckning, tryck, smak och skadliga ämnen. Att tarmen är utrustad med alla dessa receptorer är ändamålsenligt då tarmen är hem för vår tarmflora (mikrobiota) som består av mer än 100 miljoner mikroorganismer; långt fler än vi har celler i kroppen. Mellan dem och oss finns tarmväggen som sörjer för näringsupptaget från födan. Den stora majoriteten av mikroorganismer är bra och hjälper till med matsmältningen och stärker immunförsvaret. Vad vi äter påverkar i hög grad viken typ av mikroorganismer vi har i tarmen. Förutom att hjälpa till med matsmältningen kan dessa också påverka vårt mentala tillstånd, visar flera nya studier. Så vi är både vad vi äter OCH de mikroorganismer vi har i tarmen .



Vem har kontrollen?

Mikroorganismerna spelar en viktig roll i vår tarm, men vi är också utrustade med ett enteriskt nervsystem (ENS) bestående av ca 500 miljoner nervceller. Dessa sitter längs hela tarmen i ett komplext nätverk och kontrollerar tarmrörelser, utsöndring av elektrolyter och vatten samt blodcirkulationen. ENS är indelat i två sammanvävda nätverk av nerver, ett myententeisk placerat mellan de två muskelskikten detta kontrollerar huvudsakligen tarmrörelserna och ett submukosalt som sitter i submukosan och kontrollerar tarmsaft utsöndringen. ENS har nervterminaler ut till andra vävnader, såsom bukspottskörtel, gallgångar och ryggmärg. Sensoriska nervändar i slemhinnan reagerar på tarminnehållet och skickar meddelande till motoriska nervceller via interneuron, vars förlopp är i oral eller anal riktning eller utmed tarmens omkrets. Mellan varje måltid utför tarmen ett rengöringsprogram vilket ser till att matrester inte ligger kvar eller att det sker en ansamling av bakterier. Beroende på matens beståndsdelar sätter ENS i gång olika rörelser, antingen blandande, korta eller långa peristaltiska rörelser samt skickar vatten och elektrolyter ut i tarmen, vilket säkerställer korrekt konsistens och näringsupptag. Likaså anpassar ENS det immunologiska svaret mot patogener i tarmlumen, genom ökad sekretion och peristaltik och frisättning av signalsubstanser som aktiverar immunceller och förbättrar tarmbarriären.



Vad händer om vi tappar kontrollen?

Vi känner alla igen det. Ont i magen, uppblåst, förstoppad ellerdrappad av diarre är tyvärr vardag för en stor del av befolkningen. Kroniska mag-tarmbesvär täcker ett brett spektrum av symptom som kan vara både primära eller en komplikation till andra sjukdomar, såsom diabetes och Parkinsons sjukdom. Överviktiga och typ 2-diabetiker (T2D) har mer mag-tarmproblem än resten av befolkningen. Symptomen varierar från patient till patient och kan uppstå varhelst i mag-tarmkanalen, från gastropares och hypersensitivitet till diarré och förstoppning. Förändringar i ENS kan ligga bakom många av de symptom som mag-tarmpatienter upplever. De allra flesta av mag-tarmsjukdomarna är relaterade till både strukturella och funktionella förändringar i ENS, såsom ökad eller minskad nervfibertäthet och ändrad frisättning och känslighet för neurotransmittorer. Då de flesta underliggande mekanismer bakom utvecklingen av mag-tarmsjukdomar fortfarande är okända frågade vi oss följande frågor i denna avhandling: Hur reagerar ENS vid övervikt och T2D liknande metabola störningar?



Effekten av en high-fat-diet

Trots den roll som generna spelar i utvecklingen av T2D, spelar livsstilen en än större roll; där 70 % av de patienter som utvecklar T2D är överviktiga. Vi utnyttjade detta faktum i våra studier och använde en så kallad diet-induced-obesity model, där möss gavs antingen ett vanligt foder eller ett foder med högt innehåll av mättat fett. Efter 6 månader undersökte vi huruvida det hade påverkat tarmen och ENS. Resultaten från high-fat-diet (HFD) försöken visade att intag av en diet med mycket mättat fett leder till en betydande förlust av enteriska nerver. Då HFD inte bara påverkar ENS, utan hela djuret, undersökte vi specifika faktorer i en försöksmodell för isolerade nerver. Glucagon-like peptide (GLP) 1 och 2 är två hormoner som utsöndras i tarmen. GLP-1 påverkar aptitreglering och är viktig för frisättningen av insulin. GLP-2 är viktig för upprätthållandet av tarmväggen. Båda hormonerna förekommer i lägre koncentrationer hos överviktiga individer. Vi har visat att dessa hormoner skyddar isolerade nerver från ENS både generellt och mot en mastcells inducerad nervcells förlust. När tarmväggen utsätts för HFD ökas permeabiliteten (genomsläppligheten) och fler patogener kan därför komma in i kroppen genom tarmen varvid en immunologisk process sätts igång. Både överviktiga individer och T2D patienter har ökade nivåer av lipopolysaccharider (LPS) från bakterier i blodet. Vi har visat att LPS förorsakar nervcellsförlust via en aktivering av en intracellulär signaleringsväg, som invloverar enzymet AMP aktiverat kinase (AMPK). Då överviktiga och T2D patienter har ökade mängder av fria fettsyror i blodet undersökte vi också om denna typ av fett påverkar nervcellerna. Palmitinsyra (en mättat fettsyra) visade sig orsaka nervcellsförlust via bildandet av energi-intermediärer, som ledde till inracellulär stress.

Puriner har en framträdande roll biologin. Livets byggstenar DNA och RNA består av puriner och cellens viktigaste energikälla ATP är också en purin. ATP fungerar även som en neurotransmittor i ENS och kan binda till en rad olika receptorer. Vi undersökte därför om purinreceptorn P2Y13, som påverkar transporten av fett var involverad i nervcellsförlusten som förorsakades av HFD och palmitinsyra. Vi kunde visa att nervförlusten efter 6 månader på HFD, uteblev i möss som genetiskt saknade P2Y13 receptorn. Samma resultat erhölls när vi behandlade nerver från dessa möss med palmitinsyra.

Sammantaget visar våra resultat att övervikt och T2D relaterade metabola förändringar påverkar ENS och orsakar nervcellsförlust. Denna förlust sker sannolikt genom de ackumulerade negativa effekter som ökad mängd fett, inflammatorisk belastning och minskade GLP-nivåer innebär.
Abstract: In this thesis the questions “do enteric neurons adapt to survive in conditions of obesity/type 2-diabetes (T2D) related metabolic imbalances? Or do they die?” are asked. Obese and T2D patients have high rates of gastrointestinal (GI) symptoms. The GI tract comprises the body’s largest surface to the outside environment; it performs diverse and complex roles in an ever changing external environment. It has evolved into a fine tuned sensory organ, with a complex network of sensory-, taste-, baro-, mehcano- and pathogen recognizing receptors (PRR). The presence of PRRs allows the GI tract to mediate and modulate immune responses, in response to both pathogens and toxins present in our microbiota. The microbiota is shaped by our diet, as well as our genetics. The fluid adaptation and control of the GI tract is mediated by the enteric nervous system (ENS). ENS is an extensive interconnected network of neurons and glia cells, controlling intestinal motility, secretion and blood flow. It harbors a neurotransmitter variety and receptor diversity enabling interactions with neurons, immune, endocrine and intestinal cells as well as with luminal factors. Results show that mice fed a high fat diet (HFD) for 6 months have a significant loss of enteric neurons. To evaluate metabolic factors known to be altered in the obese/T2D-condition (ODC), we used isolated enteric neurons. We noted that palmitic acid (PA), a lipid known to be increased in ODC caused a significant loss of enteric neurons, through mechanisms involving deranged energy metabolism and the purinergic P2Y13 receptor. In ODC an increased permeability of the intestinal barrier causes increased translocation of lipopolysaccharide (LPS) to the circulation and initiation of immune responses. We found that exposing cultured enteric neurons to LPS caused neuronal loss through activation of AMP activated protein kinase. Glucagon-like peptide (GLP) 1 and 2 are involved in satiety, insulin release and intestinal barrier function. Both GLPs are reduced in ODC. We showed a great neuroprotective potential of the hormones. Based on these findings, HFD-induced enteric neuronal loss is suggested to be a culmination of several factors, including increased PA- and LPS-exposures and a decreased GLP level, leading to dysregulation and altered function of enteric neurons.

Disputation

2013-12-20
14:00
Belfrage, Klinikgatan 32, D15, Lund
  • Lars Fändriks

Nyckelord

  • Basic Medicine
  • enteric nervous system
  • high fat diet
  • neuropathy
  • neuroplasticity
  • metabolic imbalance

Övriga

Published
  • Neurogastroenterology
  • Eva Ekblad
  • Jenny Vikman
  • Elin Sand
  • ISSN: 1652-8220
  • ISBN: 978-87651-22-9

Box 117, 221 00 LUND
Telefon 046-222 00 00 (växel)
Telefax 046-222 47 20
lu [at] lu.se

Fakturaadress: Box 188, 221 00 LUND
Organisationsnummer: 202100-3211
Om webbplatsen