Generation of induced neurons via direct conversion in vivo and in vitro
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
I min avhandling har jag tittat på möjligheten att göra om mänskliga hudceller
direkt till dopaminerga nervceller. Dessa uppvisar flera egenskaper tillskrivna de
dopaminerga nervceller vi hittar i hjärnan. Jag tittar även på möjligheten att transplantera
dessa som hudceller i hjärnan på råttor och sen göra om dom till nervceller
när de är på plats. Dessa celler bildar nervceller i samma utsträckning som när de
görs om i cellkultur. Sist riktar vi in oss på två olika celltyper i hjärnan som inte är
nervceller och gör om dessa direkt till nervceller på plats i hjärnan. Detta kan tillföra
ännu en dimension till cellterapi då nya celler kan skapas på plats i hjärnan och
externa källor för celler inte behövs.
Våra kroppsceller innehåller identisk genetisk information i form av DNA packat
i 23 st kromosompar. Cellerna skiljer sig åt i vilken genetisk information som faktiskt
uttrycks genom olika kemiska modifikationer på kromosomerna. Dessa modifieringar
styrs av olika signaler, bla av särskilda proteiner kallade transkriptionsfaktorer.
Genom att tvinga en cell till att uttrycka vissa transkriptionsfaktorer kan
man ändra de kemiska modifikationerna och på så vis göra om cellen till en annan.
Det kallas cellulär omprogrammering. På så vis har man gjort om vanliga hudceller
till en ur-stamcell med förmågan att bilda alla de olika celler som utgör en individ.
Man har även lyckats att göra om en hudcell direkt till en nervcell.
Varför är då detta intressant? Förutom att det visar på våra cellers enorma kapacitet
att inta olika roller beroende på vilka gener som uttrycks så finns det ett
medicinskt intresse. I det som kallas cell-terapi ämnar man ersätta sjuka eller döda
celler med nya genom transplantation. Detta är speciellt intressant för hjärnan
eftersom dess förmåga att laga sig själv efter skador såsom stroke (Sv. slaganfall)
är begränsad. Många sjukdomar som drabbar det centrala nervsystemet är också
intressanta kandidater för cellterapi. I Parkinsons sjukdom (PD) dör en specifik
sorts nervceller kallade dopaminerga nervceller vilka frisätter signalsubstansen
dopamin i hjärnan. Detta leder till svårigheter att utföra medvetna handlingar och
muskulär stelhet. Det finns idag ingen beständig behandling för patienter med PD
och de mediciner som ges tappar i effekt med tiden och besvärliga biverkningar
uppstår. Försök med patienter med PD till vilka man transplanterat fetal vävnad
innehållande de celler som så småningom bildar de dopminerga nervcellerna har
visat att det går att lindra symptomen förknippade med PD. Tillgången på fetal
vävnad är dock begränsad och det råder en del etiska kontroverser kring hanteringen
av den. En annan typ av celler man undersöker är embryonala stam celler.
Dessa kan isoleras från ett tidigt stadium av det befruktade ägget och har förmågan
att bilda alla celler i kroppen. Genom att styra dom till att bli dopaminerga nervceller
skulle de kunna användas i transplantationer till patienter med PD. Det finns
dock risker assoccierade med tumörbildningar i användandet av dessa celler då de
aktivt delar sig samt att vissa etiska kontroverser återstår.
20
Hudceller som direkt görs om till nervceller kringgår flera av dessa problem.
De är enkla att isolera från individen och eftersom de inte passerar ett stamcells
stadie utgör de ingen risk i bildandet av tumörer. Eftersom cellerna kan tas direkt
från patienten själv begränsar man även risken för bortstötning då cellerna är immunomatchade
till individen.
I min avhandling har jag tittat på möjligheten att göra om mänskliga hudceller
direkt till dopaminerga nervceller. Dessa uppvisar flera egenskaper tillskrivna de
dopaminerga nervceller vi hittar i hjärnan. Jag tittar även på möjligheten att transplantera
dessa som hudceller i hjärnan på råttor och sen göra om dom till nervceller
när de är på plats. Dessa celler bildar nervceller i samma utsträckning som när de
görs om i cellkultur. Sist riktar vi in oss på två olika celltyper i hjärnan som inte är
nervceller och gör om dessa direkt till nervceller på plats i hjärnan. Detta kan tillföra
ännu en dimension till cellterapi då nya celler kan skapas på plats i hjärnan och
externa källor för celler inte behövs.
Våra kroppsceller innehåller identisk genetisk information i form av DNA packat
i 23 st kromosompar. Cellerna skiljer sig åt i vilken genetisk information som faktiskt
uttrycks genom olika kemiska modifikationer på kromosomerna. Dessa modifieringar
styrs av olika signaler, bla av särskilda proteiner kallade transkriptionsfaktorer.
Genom att tvinga en cell till att uttrycka vissa transkriptionsfaktorer kan
man ändra de kemiska modifikationerna och på så vis göra om cellen till en annan.
Det kallas cellulär omprogrammering. På så vis har man gjort om vanliga hudceller
till en ur-stamcell med förmågan att bilda alla de olika celler som utgör en individ.
Man har även lyckats att göra om en hudcell direkt till en nervcell.
Varför är då detta intressant? Förutom att det visar på våra cellers enorma kapacitet
att inta olika roller beroende på vilka gener som uttrycks så finns det ett
medicinskt intresse. I det som kallas cell-terapi ämnar man ersätta sjuka eller döda
celler med nya genom transplantation. Detta är speciellt intressant för hjärnan
eftersom dess förmåga att laga sig själv efter skador såsom stroke (Sv. slaganfall)
är begränsad. Många sjukdomar som drabbar det centrala nervsystemet är också
intressanta kandidater för cellterapi. I Parkinsons sjukdom (PD) dör en specifik
sorts nervceller kallade dopaminerga nervceller vilka frisätter signalsubstansen
dopamin i hjärnan. Detta leder till svårigheter att utföra medvetna handlingar och
muskulär stelhet. Det finns idag ingen beständig behandling för patienter med PD
och de mediciner som ges tappar i effekt med tiden och besvärliga biverkningar
uppstår. Försök med patienter med PD till vilka man transplanterat fetal vävnad
innehållande de celler som så småningom bildar de dopminerga nervcellerna har
visat att det går att lindra symptomen förknippade med PD. Tillgången på fetal
vävnad är dock begränsad och det råder en del etiska kontroverser kring hanteringen
av den. En annan typ av celler man undersöker är embryonala stam celler.
Dessa kan isoleras från ett tidigt stadium av det befruktade ägget och har förmågan
att bilda alla celler i kroppen. Genom att styra dom till att bli dopaminerga nervceller
skulle de kunna användas i transplantationer till patienter med PD. Det finns
dock risker assoccierade med tumörbildningar i användandet av dessa celler då de
aktivt delar sig samt att vissa etiska kontroverser återstår.
20
Hudceller som direkt görs om till nervceller kringgår flera av dessa problem.
De är enkla att isolera från individen och eftersom de inte passerar ett stamcells
stadie utgör de ingen risk i bildandet av tumörer. Eftersom cellerna kan tas direkt
från patienten själv begränsar man även risken för bortstötning då cellerna är immunomatchade
till individen.
Publiceringsår
2014
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2014:20
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Neurobiology
Ämne
- Neurosciences
Nyckelord
- Cellular reprogramming
- cell replacement therapies
- induced dopaminergic neurons
- in vivo reprogramming
- Lentiviral vectors
- AAV vectors
Status
Published
Forskningsgrupp
- Neurobiology
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-87651-44-1
Försvarsdatum
28 februari 2014
Försvarstid
13:00
Försvarsplats
Segerfalksalen, Wallenberg Neuroscience Center, Lund, Sweden
Opponent
- Ola Hermansson (Professor)