Leukemia Initiation in MLL-ENL Mediated Leukemogenesis
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Varje dag producerar vår kropp många miljarder nya blodceller. Dessa celler är livsnödvändiga för att många funktioner i kropp ska fungera. Exempelvis hjälper de till med att skydda oss från sjukdomar, läka skador, och med att transportera syre och avfallsämnen. Blodsystemet (det hematopoetiska systemet) är uppbyggt som en hierarki där hematopoetiska stamceller finns på toppen och stegvis ger upphov till s.k. progenitorer, som är mer och mer begränsade i sin förmåga att producera olika typer av blodceller, och som tillslut differentierar ut och blir mogna blodceller. De flesta av de mogna blodcellerna är kortlivade och behöver därför bytas ut regelbundet och ersättas med nya. Nya blodceller produceras under hela livet från stamcellerna där det är just deras två ”stamcellsförmågor” som gör att de kan upprätthålla denna produktion genom livet; 1) De kan ”självförnya” så att de producerar nya stamceller, och 2) De kan differentiera till mer specialiserade celler.
Genom åren har det gjorts många studier för att förstå utvecklingen av hematopoetiska stam- och progenitorsceller, samt deras differentiering till mogna blodceller. Dessa studier har försett oss med viktig information om hur detta regleras, men också om vad som händer när något går fel. En av de blodsjukdomar som kan uppstå när något går fel är leukemi. Leukemier karakteriseras av att blodceller förändrats och förökar sig okontrollerbart. Man kan tänka sig att förändringen som leder till leukemi skulle kunna ske i ett antal olika celler på olika steg i utvecklingshierarkin – både i stamceller och i progenitorsceller. Den cell som detta sker i och som initierar leukemin kallas för en ”leukemia initiating cell” (leukemiinitierande cell). Beroende på vad detta är för cell kan det leda till olika egenskaper för leukemicellerna. Kunskap om sådana skillnader och vilka celler som har förmågan att initiera leukemier skulle kunna leda till utveckling av bättre behandlingsmetoder mot leukemier, och är därför ett viktigt forskningsområde.
Leukemier som uppstår hos människor har ofta rearrangemang av ”mixed-lineage leukemia” (MLL), vilket innebär att en bit av kromosom 11 har brutits bort och satts ihop med en annan kromosom. Detta är en mutation som kallas för translokation, och som kan leda till att två gener fuserar – ett event som i sin tur kan driva på utvecklingen av en leukemi. I artikel I har vi studerat frågan om vilka celltyper som kan initiera en leukemi genom att skapa en musmodell som uttrycker en sådan fusionsgen som nämns ovan. I denna musmodell med s.k. Mixed Lineage Leukemia-Eleven Nineteen Leukemia (MLL-ENL) kan vi sätta på uttrycket av denna specifika fusionsgen i vilken celltyp vi vill. Vi undersökte vilka olika blodceller som gav upphov till leukemi genom att sätta på uttrycket av MLL-ENL i en rad olika blodcellstyper. Vi såg att leukemin kunde uppstå från flera olika progenitorsceller, men att den även kunde skilja sig åt mellan celltyper som utvecklingsmässigt låg väldigt nära varandra. Oavsett vilken cell som gav upphov till leukemin var det emellertid alltid en leukemi som påverkade en viss grupp av blodceller (de i den myeloida linjen) som uppstod. Överraskande nog upptäckte vi även att leukemin inte kunde uppstå från stamcellerna.
Hos människor ger mutationen vi använde i vår musmodell upphov till leukemier som påverkar flera olika typer av blodcellslinjer (myeloida, lymfoida, eller båda), men i vår modell kunde vi som nämnt bara se myeloida leukemier. Skillnaden mellan observationerna i mus och människa här skulle kunna bero på en rad olika faktorer, t.ex. skillnader i mutationens förmåga att bestämma vilken linje som bildas, men den skulle även kunna bero på vilken linjeförmåga de leukemiinitierande cellerna har från början. För att studera detta utförde vi ytterligare undersökningar på fler celltyper i vår MLL-EML-musmodell (artikel II) och såg att progenitorsceller som var begränsade till att bara kunna ge lymfoida celler inte kunde initiera leukemin. Förutom detta såg vi också att närvaro/kombination av andra specifika mutationer kunde påverka hur snabbt leukemin uppstod, och att ordningen av de olika mutationerna kunde påverka linjetilldelningen. Nya rön har föreslagit att man skulle kunna behandla leukemier genom att omvandla en celltyp till en annan och därigenom differentiera ut och få bort leukemicellerna, men våra resultat här visar att en sådan metod även skulle kunna medföra en risk att man omvandlar celler som normalt inte kan ge upphov till leukemier till sådana som kan det, och att man därför bör vara väldigt aktsam vid användandet av sådana strategier.
Slutligen studerade vi även ribosombiogenesens roll i bildandet av leukemi. Ribosombiogenes, som är processen där ribosomer bildas, är mycket konserverad mellan olika arter och nödvändig för celltillväxt och proliferation (celldelning). Tidigare studier har visat att störningar i denna process leder till en mängd ribosomstressresponser som i sin tur föreslagits kunna utnyttjas vid behandling av leukemi. I vår studie såg vi att ribosomala stressresponser visserligen kunde fördröja initieringen av leukemi, men att de inte hade några starka effekter på leukemier som redan utvecklats, och därmed borde ha en väldigt begränsad potential som behandlingsalternativ.
Sammanfattningsvis belyser vårt arbete viktiga delar av både utveckling och behandlingsmöjligheter för leukemi. Vi har bl.a. visat att leukemiinitiering är begränsad till ett smalt differentieringsfönster inom den tidiga blodcellsutvecklingen, att MLL-ENL-medierad leukemiuppkomst inte kan initieras från de hematopoetiska stamcellerna, och att ribosomala stressresponser inte påverkar redan utvecklad leukemi. Dessa upptäckter ger viktig information om såväl potentiella mål, risker, som möjligheter kopplade till utvecklande och användbarhet av olika leukemibehandlingsalternativ.
Varje dag producerar vår kropp många miljarder nya blodceller. Dessa celler är livsnödvändiga för att många funktioner i kropp ska fungera. Exempelvis hjälper de till med att skydda oss från sjukdomar, läka skador, och med att transportera syre och avfallsämnen. Blodsystemet (det hematopoetiska systemet) är uppbyggt som en hierarki där hematopoetiska stamceller finns på toppen och stegvis ger upphov till s.k. progenitorer, som är mer och mer begränsade i sin förmåga att producera olika typer av blodceller, och som tillslut differentierar ut och blir mogna blodceller. De flesta av de mogna blodcellerna är kortlivade och behöver därför bytas ut regelbundet och ersättas med nya. Nya blodceller produceras under hela livet från stamcellerna där det är just deras två ”stamcellsförmågor” som gör att de kan upprätthålla denna produktion genom livet; 1) De kan ”självförnya” så att de producerar nya stamceller, och 2) De kan differentiera till mer specialiserade celler.
Genom åren har det gjorts många studier för att förstå utvecklingen av hematopoetiska stam- och progenitorsceller, samt deras differentiering till mogna blodceller. Dessa studier har försett oss med viktig information om hur detta regleras, men också om vad som händer när något går fel. En av de blodsjukdomar som kan uppstå när något går fel är leukemi. Leukemier karakteriseras av att blodceller förändrats och förökar sig okontrollerbart. Man kan tänka sig att förändringen som leder till leukemi skulle kunna ske i ett antal olika celler på olika steg i utvecklingshierarkin – både i stamceller och i progenitorsceller. Den cell som detta sker i och som initierar leukemin kallas för en ”leukemia initiating cell” (leukemiinitierande cell). Beroende på vad detta är för cell kan det leda till olika egenskaper för leukemicellerna. Kunskap om sådana skillnader och vilka celler som har förmågan att initiera leukemier skulle kunna leda till utveckling av bättre behandlingsmetoder mot leukemier, och är därför ett viktigt forskningsområde.
Leukemier som uppstår hos människor har ofta rearrangemang av ”mixed-lineage leukemia” (MLL), vilket innebär att en bit av kromosom 11 har brutits bort och satts ihop med en annan kromosom. Detta är en mutation som kallas för translokation, och som kan leda till att två gener fuserar – ett event som i sin tur kan driva på utvecklingen av en leukemi. I artikel I har vi studerat frågan om vilka celltyper som kan initiera en leukemi genom att skapa en musmodell som uttrycker en sådan fusionsgen som nämns ovan. I denna musmodell med s.k. Mixed Lineage Leukemia-Eleven Nineteen Leukemia (MLL-ENL) kan vi sätta på uttrycket av denna specifika fusionsgen i vilken celltyp vi vill. Vi undersökte vilka olika blodceller som gav upphov till leukemi genom att sätta på uttrycket av MLL-ENL i en rad olika blodcellstyper. Vi såg att leukemin kunde uppstå från flera olika progenitorsceller, men att den även kunde skilja sig åt mellan celltyper som utvecklingsmässigt låg väldigt nära varandra. Oavsett vilken cell som gav upphov till leukemin var det emellertid alltid en leukemi som påverkade en viss grupp av blodceller (de i den myeloida linjen) som uppstod. Överraskande nog upptäckte vi även att leukemin inte kunde uppstå från stamcellerna.
Hos människor ger mutationen vi använde i vår musmodell upphov till leukemier som påverkar flera olika typer av blodcellslinjer (myeloida, lymfoida, eller båda), men i vår modell kunde vi som nämnt bara se myeloida leukemier. Skillnaden mellan observationerna i mus och människa här skulle kunna bero på en rad olika faktorer, t.ex. skillnader i mutationens förmåga att bestämma vilken linje som bildas, men den skulle även kunna bero på vilken linjeförmåga de leukemiinitierande cellerna har från början. För att studera detta utförde vi ytterligare undersökningar på fler celltyper i vår MLL-EML-musmodell (artikel II) och såg att progenitorsceller som var begränsade till att bara kunna ge lymfoida celler inte kunde initiera leukemin. Förutom detta såg vi också att närvaro/kombination av andra specifika mutationer kunde påverka hur snabbt leukemin uppstod, och att ordningen av de olika mutationerna kunde påverka linjetilldelningen. Nya rön har föreslagit att man skulle kunna behandla leukemier genom att omvandla en celltyp till en annan och därigenom differentiera ut och få bort leukemicellerna, men våra resultat här visar att en sådan metod även skulle kunna medföra en risk att man omvandlar celler som normalt inte kan ge upphov till leukemier till sådana som kan det, och att man därför bör vara väldigt aktsam vid användandet av sådana strategier.
Slutligen studerade vi även ribosombiogenesens roll i bildandet av leukemi. Ribosombiogenes, som är processen där ribosomer bildas, är mycket konserverad mellan olika arter och nödvändig för celltillväxt och proliferation (celldelning). Tidigare studier har visat att störningar i denna process leder till en mängd ribosomstressresponser som i sin tur föreslagits kunna utnyttjas vid behandling av leukemi. I vår studie såg vi att ribosomala stressresponser visserligen kunde fördröja initieringen av leukemi, men att de inte hade några starka effekter på leukemier som redan utvecklats, och därmed borde ha en väldigt begränsad potential som behandlingsalternativ.
Sammanfattningsvis belyser vårt arbete viktiga delar av både utveckling och behandlingsmöjligheter för leukemi. Vi har bl.a. visat att leukemiinitiering är begränsad till ett smalt differentieringsfönster inom den tidiga blodcellsutvecklingen, att MLL-ENL-medierad leukemiuppkomst inte kan initieras från de hematopoetiska stamcellerna, och att ribosomala stressresponser inte påverkar redan utvecklad leukemi. Dessa upptäckter ger viktig information om såväl potentiella mål, risker, som möjligheter kopplade till utvecklande och användbarhet av olika leukemibehandlingsalternativ.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2016
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2016:19
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Division of Molecular Hematology (DMH)
Ämne
- Hematology
Nyckelord
- Hematopoiesis
- Luekemia
- Cell of origin
- Leukemia Initiation
Status
Published
Handledare
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-7619-245-0
Försvarsdatum
24 februari 2016
Försvarstid
13:00
Försvarsplats
Belfragesalen BMC D15, Klinikgatan 32, Lund.
Opponent
- Scott Armstrong (Prof)