Peptide folding and local unfolding of SOD1 in the presence of interacting macromolecular crowders - a Monte Carlo approach
Författare
Summary, in Swedish
Proteiner är några av livets beståndsdelar. Komplexa molekyler som förser våra kroppar
med både struktur och funktion, bland annat i muskler. De är kedjor av aminosyror,
som vartefter de skapas i kroppen ofta veckar sig till en specifik tredimensionell struktur
för att kunna utföra den funktion de har optimerats för under evolutionens gång.
Uppstår fel i denna process kan felaktiga strukturer, som ofta klumpar ihop sig eller
aggregerar, bildas, vilka i förlängningen misstänks kunna ge upphov till sjukdomar,
exempelvis ALS. Även spontana fluktuationer hos det specifika tillståndet tror man
kan leda till sådana felveckade strukturer.
Stabiliteten hos proteinerna är viktig, både för deras funktion men också som ett sätt
för att förhindra att de felaktiga strukturerna existerar i några större mängder. Denna
stabilitet påverkas av olika faktorer, så som mutationer eller temperatur, och är ett
område som är intensivt studerat inom proteinvetenskapen. Ofta har man använt sig
av utspädda lösningar i dessa studier men det motsvarar inte de verkliga förhållandena
i kroppen, där proteinerna i cellerna trängs med andra makromolekyler. De studier
som gjorts där man försökt ta hänsyn till detta, har ofta använt enkla trängselskapande
molekyler eller partiklar vars främsta roll är att reducera den tillgängliga volymen.
Nya experiment har dock visat att det kan finnas andra faktorer som spelar in när
trängseln skapas av faktiska proteiner.
I denna avhandling utvecklar och använder vi Monte Carlo-baserade metoder för
datorsimuleringar för att studera hur denna trängsel påverkar veckningsprocessen för
två små proteiner, eller peptider, i närvaro av olika typer av trängselproteiner. Vi
finner att effekten till stor del är specifik och sekvensberoende, och kan vara antingen
stabiliserande eller destabiliserande på peptidstrukturen. Detta ska jämföras med
effekten av enkla, rent repulsiva partiklar som är stabiliserande.
Samma simuleringsschema använder vi för att studera flexibiliteten hos en monomer
av det veckade ALS-relaterade proteinet superoxiddismutas 1, SOD1. Uppveckning
av dess struktur tros kunna ligga bakom de initiala stegen på vägen mot patologisk
aggregering. Vi använder samma trängselproteiner som i peptidstudierna och jämför
sedan resultaten med liknande simuleringar på monomeren utan trängselproteinen. I
stort finner vi att kärnan av monomeren inte påverkas nämnvärt av trängselproteinerna.
Dock kan vi se viss växelverkan mellan ostrukturerade delar av monomeren och vissa
interaktionsbenägna områden på trängselproteinernas ytor. Samma områden spelar
en viktigt roll i växelverkan med peptiderna.
I våra simuleringar beror alltså effekterna av trängsel skapad av faktiska proteiner
till större delen på specifik växelverkan, som kan vara antingen stabiliserande eller
destabiliserande beroende på vilka proteiner som studeras. Förståelse av hur SOD1
monomeren växelverkar med proteiner i sin omgivning kan i förlängningen bidra till
ökad förståelse för mekanismen bakom dess patologiska aggregering.
med både struktur och funktion, bland annat i muskler. De är kedjor av aminosyror,
som vartefter de skapas i kroppen ofta veckar sig till en specifik tredimensionell struktur
för att kunna utföra den funktion de har optimerats för under evolutionens gång.
Uppstår fel i denna process kan felaktiga strukturer, som ofta klumpar ihop sig eller
aggregerar, bildas, vilka i förlängningen misstänks kunna ge upphov till sjukdomar,
exempelvis ALS. Även spontana fluktuationer hos det specifika tillståndet tror man
kan leda till sådana felveckade strukturer.
Stabiliteten hos proteinerna är viktig, både för deras funktion men också som ett sätt
för att förhindra att de felaktiga strukturerna existerar i några större mängder. Denna
stabilitet påverkas av olika faktorer, så som mutationer eller temperatur, och är ett
område som är intensivt studerat inom proteinvetenskapen. Ofta har man använt sig
av utspädda lösningar i dessa studier men det motsvarar inte de verkliga förhållandena
i kroppen, där proteinerna i cellerna trängs med andra makromolekyler. De studier
som gjorts där man försökt ta hänsyn till detta, har ofta använt enkla trängselskapande
molekyler eller partiklar vars främsta roll är att reducera den tillgängliga volymen.
Nya experiment har dock visat att det kan finnas andra faktorer som spelar in när
trängseln skapas av faktiska proteiner.
I denna avhandling utvecklar och använder vi Monte Carlo-baserade metoder för
datorsimuleringar för att studera hur denna trängsel påverkar veckningsprocessen för
två små proteiner, eller peptider, i närvaro av olika typer av trängselproteiner. Vi
finner att effekten till stor del är specifik och sekvensberoende, och kan vara antingen
stabiliserande eller destabiliserande på peptidstrukturen. Detta ska jämföras med
effekten av enkla, rent repulsiva partiklar som är stabiliserande.
Samma simuleringsschema använder vi för att studera flexibiliteten hos en monomer
av det veckade ALS-relaterade proteinet superoxiddismutas 1, SOD1. Uppveckning
av dess struktur tros kunna ligga bakom de initiala stegen på vägen mot patologisk
aggregering. Vi använder samma trängselproteiner som i peptidstudierna och jämför
sedan resultaten med liknande simuleringar på monomeren utan trängselproteinen. I
stort finner vi att kärnan av monomeren inte påverkas nämnvärt av trängselproteinerna.
Dock kan vi se viss växelverkan mellan ostrukturerade delar av monomeren och vissa
interaktionsbenägna områden på trängselproteinernas ytor. Samma områden spelar
en viktigt roll i växelverkan med peptiderna.
I våra simuleringar beror alltså effekterna av trängsel skapad av faktiska proteiner
till större delen på specifik växelverkan, som kan vara antingen stabiliserande eller
destabiliserande beroende på vilka proteiner som studeras. Förståelse av hur SOD1
monomeren växelverkar med proteiner i sin omgivning kan i förlängningen bidra till
ökad förståelse för mekanismen bakom dess patologiska aggregering.
Publiceringsår
2016
Språk
Engelska
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Lund University, Faculty of Science, Department of Astronomy and Theoretical Physics
Ämne
- Other Physics Topics
Nyckelord
- Monte Carlo simulations
- protein folding
- SOD1
- crowding
- Fysicumarkivet A:2016:Bille
Status
Published
Handledare
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISBN: 978-91-7623-849-3
- ISBN: 978-91-7623-848-6
Försvarsdatum
17 juni 2016
Försvarstid
13:15
Försvarsplats
Lund Observatory, Lundmark Lecture hall, Sölvegatan 27, Lund
Opponent
- Alexander Schug (Dr.)