Adaptive immune responses in atherosclerosis - or how to prolong the use of your yellow socks
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Drygt en tiondel av Sveriges befolkning lider av hjärt-kärlsjukdom som också är den vanligaste dödsorsaken. Många av de akuta sjukdomstillstånden orsakas av att en bit inflammerad blodkärlsvävnad bryts loss från sitt fäste i något av de stora blodkärlen, färdas med blodet och täpper till blodflödet i mindre blodkärl. Detta leder till syrebrist och celldöd nedströms om det blockerade kärlet, vilket kan påverka både hjärt- och hjärnfunktion negativt. Den inflammerade blodkärlsvävnaden kallas ett
aterosklerotiskt plack och består till stor del av immunförsvarsceller, döda celler, kolesterolpartiklar och celler som reparerar den skadade vävnaden. I normala fall är placket fast förankrat i blodkärlsväggen och är förhållandevis ofarligt så länge det inte bryts loss. Eftersom plackvävnaden ofta är gulaktig kan man beskriva den som en gul strumpa som skyddar resten av kroppen mot skadliga substanser som kan läcka ut. De flesta av oss har sådana här ”kärlstrumpor” och eftersom det är svårt att förminska dem är det troligen bättre att se till att de håller längre. Precis som för vanliga strumpor gäller att kvalitet och tjocklek påverkar livslängden och eftersom kärlstrumporna ständigt slits kan man dels förbättra reparationen av dem och dels minska slitaget. Kärlinflammationen kan bero på en skada som inte läkt ordentligt och därför hela tiden stressar kroppen genom att signalera att något är fel. Detta medför att kroppen både försöker reparera vävnaden och låter immunförsvarsceller
leta efter potentiella faror runt placket. I denna stressade miljö verkar immunförsvaret ta fel på vän och fiende och försöker omintetgöra kroppsegna partiklar som förändrats som en bieffekt av inflammationsprocessen. Kolesterol, som i vanliga fall är viktig för uppbyggnaden av kärlväggen, ansamlas på ett onormalt sätt i dessa områden, varvid strukturen på en av dess bärarmolekyler, Low density lipoprotein (LDL) lätt förändras. Detta gör att de angrips av immunförsvarsceller vilket förvärrar kärlinflammationen och ökar risken för att ”kärlstrumpan” brister. Det finns dock immunförsvarsceller som motverkar detta förlopp och sådana regulatoriska celler kan stimuleras att bli ännu effektivare med olika metoder. I den här avhandlingen beskriver jag två metoder att göra detta genom att vaccinera möss på ett sätt som leder till stabilare aterosklerotiska plack till följd av aktivering av regulatoriska celler. Jag tittar även närmare på en viss typ av immunförsvarscell, nämligen T lymfocyter som uppvisar markören CD8, och dess inblandning i inflammationsprocessen.
Låt oss börja med vaccinationsförsöken. Vid vaccination framkallar man ett skydd mot t.ex. ett virus, men det har också visat sig att vaccination av möss innehållande delar av LDL ger upphov till stabilare plack genom stimulering av regulatoriska celler. Detta beror troligen på en ökad tolerans för förändrade LDL-kolesterolpartiklar i placket vilket mildrar inflammationen och gör att vävnaden kan repareras. Vid vaccinering används ofta också bärarpartiklar och ett adjuvans. Dessa gör att presentationen av antigenet (t.ex. delar av LDL-partikeln) för immunförsvarsceller blir mer effektiv.
I arbete 1 och 2 visar vi att vaccination genom injektion av enbart adjuvanset Alum eller tillsammans med en hög dos av bärarpartikeln katjoniserat bovint serum albumin (cBSA) stabiliserar aterosklerotiska plack eller hindrar placktillväxt i möss. Detta kan bero på att Alum tar upp förändrade LDL-partiklar vid injektionsstället och ensamt, eller tillsammans med cBSA visar upp detta för immunförsvarsceller på ett sätt som aktiverar regulatoriska celler. Dessa kan producera antikroppar som motverkar inflammationen eller hindra inflammatoriska celler genom direkt kontakt mellan cellerna. Detta medför att placket kan repareras mer effektivt och i slutändan att ”kärlstrumpan” blir mer hållbar.
T lymfocyter som uppvisar markören CD8 (CD8+ T-celler) är specialiserade på att döda tumörceller eller celler som är infekterade av t.ex. virus. Det finns även rapporter som visar att CD8+ T-celler av misstag kan angripa kroppsegna celler i blodkärl ochbidra till uppbyggnaden av aterosklerotiska plack. I arbete 3 testade vi detta i möss som fick fet kost vilket förvärrar inflammationsprocessen. CD8+ T celler i möss som fått fet kost visade sig vara mer benägna att medverka till inflammation än CD8+ T celler i möss som fått en mindre fet kost. Antigenpresenterande celler (APC) kommunicerar med CD8+ T-celler och hjälper dem att reagera mot potentiellt farliga celler eller minskar deras reaktion mot ofarliga celler. I arbete 4 testade vi den feta dieten på möss som har defekt kommunikation mellan APC och CD8+ T celler, vilket innebär att mössen har färre CD8+ T celler än normalt. Inflammation och plackstorlek skiljde sig inte mellan dessa möss och motsvarande möss med fullgod kommunikation, vilket visar att CD8+ T celler i möss inte har så stor roll i hjärtkärlsjukdom. Vi testade även detta i människor (arbete 5) där vi kunde visa att andelen inflammatoriska CD8+ T celler i blodet hos äldre människor var sammankopplat med en markör för plackstorlek i halspulsådern. Intressant nog fanns det en större andel inflammatoriska CD8+ T celler i blodet hos personer med mindre plack och vice versa. Trots detta fanns det inget samband mellan CD8+ T celler och
insjuknande i hjärtinfarkt eller stroke, vilket gör det mindre troligt att CD8+ T celler kan användas som en indikator för hjärt-kärlsjukdom.
Drygt en tiondel av Sveriges befolkning lider av hjärt-kärlsjukdom som också är den vanligaste dödsorsaken. Många av de akuta sjukdomstillstånden orsakas av att en bit inflammerad blodkärlsvävnad bryts loss från sitt fäste i något av de stora blodkärlen, färdas med blodet och täpper till blodflödet i mindre blodkärl. Detta leder till syrebrist och celldöd nedströms om det blockerade kärlet, vilket kan påverka både hjärt- och hjärnfunktion negativt. Den inflammerade blodkärlsvävnaden kallas ett
aterosklerotiskt plack och består till stor del av immunförsvarsceller, döda celler, kolesterolpartiklar och celler som reparerar den skadade vävnaden. I normala fall är placket fast förankrat i blodkärlsväggen och är förhållandevis ofarligt så länge det inte bryts loss. Eftersom plackvävnaden ofta är gulaktig kan man beskriva den som en gul strumpa som skyddar resten av kroppen mot skadliga substanser som kan läcka ut. De flesta av oss har sådana här ”kärlstrumpor” och eftersom det är svårt att förminska dem är det troligen bättre att se till att de håller längre. Precis som för vanliga strumpor gäller att kvalitet och tjocklek påverkar livslängden och eftersom kärlstrumporna ständigt slits kan man dels förbättra reparationen av dem och dels minska slitaget. Kärlinflammationen kan bero på en skada som inte läkt ordentligt och därför hela tiden stressar kroppen genom att signalera att något är fel. Detta medför att kroppen både försöker reparera vävnaden och låter immunförsvarsceller
leta efter potentiella faror runt placket. I denna stressade miljö verkar immunförsvaret ta fel på vän och fiende och försöker omintetgöra kroppsegna partiklar som förändrats som en bieffekt av inflammationsprocessen. Kolesterol, som i vanliga fall är viktig för uppbyggnaden av kärlväggen, ansamlas på ett onormalt sätt i dessa områden, varvid strukturen på en av dess bärarmolekyler, Low density lipoprotein (LDL) lätt förändras. Detta gör att de angrips av immunförsvarsceller vilket förvärrar kärlinflammationen och ökar risken för att ”kärlstrumpan” brister. Det finns dock immunförsvarsceller som motverkar detta förlopp och sådana regulatoriska celler kan stimuleras att bli ännu effektivare med olika metoder. I den här avhandlingen beskriver jag två metoder att göra detta genom att vaccinera möss på ett sätt som leder till stabilare aterosklerotiska plack till följd av aktivering av regulatoriska celler. Jag tittar även närmare på en viss typ av immunförsvarscell, nämligen T lymfocyter som uppvisar markören CD8, och dess inblandning i inflammationsprocessen.
Låt oss börja med vaccinationsförsöken. Vid vaccination framkallar man ett skydd mot t.ex. ett virus, men det har också visat sig att vaccination av möss innehållande delar av LDL ger upphov till stabilare plack genom stimulering av regulatoriska celler. Detta beror troligen på en ökad tolerans för förändrade LDL-kolesterolpartiklar i placket vilket mildrar inflammationen och gör att vävnaden kan repareras. Vid vaccinering används ofta också bärarpartiklar och ett adjuvans. Dessa gör att presentationen av antigenet (t.ex. delar av LDL-partikeln) för immunförsvarsceller blir mer effektiv.
I arbete 1 och 2 visar vi att vaccination genom injektion av enbart adjuvanset Alum eller tillsammans med en hög dos av bärarpartikeln katjoniserat bovint serum albumin (cBSA) stabiliserar aterosklerotiska plack eller hindrar placktillväxt i möss. Detta kan bero på att Alum tar upp förändrade LDL-partiklar vid injektionsstället och ensamt, eller tillsammans med cBSA visar upp detta för immunförsvarsceller på ett sätt som aktiverar regulatoriska celler. Dessa kan producera antikroppar som motverkar inflammationen eller hindra inflammatoriska celler genom direkt kontakt mellan cellerna. Detta medför att placket kan repareras mer effektivt och i slutändan att ”kärlstrumpan” blir mer hållbar.
T lymfocyter som uppvisar markören CD8 (CD8+ T-celler) är specialiserade på att döda tumörceller eller celler som är infekterade av t.ex. virus. Det finns även rapporter som visar att CD8+ T-celler av misstag kan angripa kroppsegna celler i blodkärl ochbidra till uppbyggnaden av aterosklerotiska plack. I arbete 3 testade vi detta i möss som fick fet kost vilket förvärrar inflammationsprocessen. CD8+ T celler i möss som fått fet kost visade sig vara mer benägna att medverka till inflammation än CD8+ T celler i möss som fått en mindre fet kost. Antigenpresenterande celler (APC) kommunicerar med CD8+ T-celler och hjälper dem att reagera mot potentiellt farliga celler eller minskar deras reaktion mot ofarliga celler. I arbete 4 testade vi den feta dieten på möss som har defekt kommunikation mellan APC och CD8+ T celler, vilket innebär att mössen har färre CD8+ T celler än normalt. Inflammation och plackstorlek skiljde sig inte mellan dessa möss och motsvarande möss med fullgod kommunikation, vilket visar att CD8+ T celler i möss inte har så stor roll i hjärtkärlsjukdom. Vi testade även detta i människor (arbete 5) där vi kunde visa att andelen inflammatoriska CD8+ T celler i blodet hos äldre människor var sammankopplat med en markör för plackstorlek i halspulsådern. Intressant nog fanns det en större andel inflammatoriska CD8+ T celler i blodet hos personer med mindre plack och vice versa. Trots detta fanns det inget samband mellan CD8+ T celler och
insjuknande i hjärtinfarkt eller stroke, vilket gör det mindre troligt att CD8+ T celler kan användas som en indikator för hjärt-kärlsjukdom.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2011
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2011:19
Fulltext
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Lund University
Ämne
- Cardiac and Cardiovascular Systems
- Medical and Health Sciences
- Clinical Medicine
Nyckelord
- cationized BSA
- Atherosclerosis
- alum
- CD8+ T cell
- intima-media thickness
Status
Published
Forskningsgrupp
- Cardiovascular Research - Immunity and Atherosclerosis
Handledare
- Gunilla Nordin Fredrikson
- Jan Nilsson
- Harry Björkbacka
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-86671-68-6
Försvarsdatum
17 mars 2011
Försvarstid
13:00
Försvarsplats
The small Aula, Medical Research Center (MFC), entrance 59, SUS, Malmö
Opponent
- Giuseppina Caligiuri