The role of the MAP- and SAP- kinase pathways in the survival, proliferation and death of Schwann cells of the injured sciatic nerve.
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Den här avhandlingen behandlar främst Schwannceller och hur de reagerar på en nervskada. Schwannceller omger alla nervtrådar i det perifera nervsystemet det vill säga det nervsystem som ligger utanför hjärna och ryggmärg och innerverar armar, ben, händer och fötter och så vidare. Schwannceller och ger dessa tillgång till de näringsämnen de behöver. De städar också upp skräp och metaboliter för att se till att nervcellerna mår bra. En del Schwannceller bildar myelin kring nervcellernas utskott vilket gör att nervsignalerna kan fortplanta sig snabbare i nervtrådarna.
Vid en skada på en nerv i PNS kan den regenerera och läka, men det är en känslig process som sällan resulterar i fullständig återhämtning av funktion. Idag repareras nervskador genom att nervändarna sys samman men någon farmakologisk behandling för att förbättra regenerationen finns inte. Nervregenerationsprocessen är starkt beroende av Schwann¬cellerna och hur de reagerar och agerar och utan dem kan nervcellen inte regenerera ordentligt. Att i detalj förstå hur Schwannceller svarar på en nervskada skulle kunna leda till att vi kan utveckla metoder som förbättrar och påskyndar nervläkning.
I våra celler pågår en konstant kommunikation medierad via bland annat så kallad signaltransduktion. Signaltransduktion omvandlar extracellulära signaler till meddelanden som cellen kan förstå. Signaltransduktionsvägarna består av sammanvävda kedjor av membranproteiner, enzymer och transkriptionsfaktorer. Jag har undersökt förändringar i signaltransduktionen i Schwannceller efter en nervskada. Jag tittade också på Schwann¬cellernas förmåga att överleva och proliferera eller om de dog. Vi studerade enzymer och transkriptionsfaktorer som tillhör grupperna mitogenaktiverade proteinkinaser (MAPK) och stressaktiverade proteinkinaser (SAPK). Dessa var ERK1/2, JNK, c-Jun och ATF-3. Jag undersökte också det kalciumberoende enzymet calpain M.
Genom att använda oss av immunoinfärgning av vävnadssnitt kunde vi visa att p-ERK, JNK, p-JNK, c-Jun, pc-Jun and ATF-3 ökar i Schwanncellerna efter en perifer nervskada och calpain M ökar i nervcellernas utskott. I ett arbete studerade vi signaltransduktion i diabetiska råttor. Sådan djur uppvisar normalt en sämre regnerationsförmåga än normala djur. Hos råttor med diabetes fick vi en mindre ökning av p-ERK1/2 som svar på en nervskada vilket indikerar brister i Schwanncellernas förmåga att svara på en skada. Både aktivering av ERK1/2 och uppreglering av c-Jun reducerades i Schwanncellerna när vi använde en ERK1/2 inhibitor vilket visar på en koppling mellan de båda signalvägarna. Till skillnad från nervceller visade Schwanncellerna en JNK oberoende aktivering av c-Jun och ATF-3.
Genom att inkorporera molekylen BrdU i celler som delar sig kunde vi visa att Schwanncells proliferation ökar efter en nervskada. Vi kunde också visa att denna ökning är beroende av ERK1/2 aktivering. Genom att använda molekylen propidiumjodid som färgar döende och döda Schwannceller kunde vi visa på en ökning av döda Schwannceller i skadeområdet. Vår hypotes är att ERK1/2 aktivering är förenat med överlevnad och proliferation av Schwannceller och att ERK1/2 kan vara en potentiellt mål för utveckling av läkemedel som påverkar regeneration
In nervcellsutskotten aktiverades calapain M efter skada. Denna aktivering minskade om man reducerade tillgången på extracellulärt kalcium. Sådan behandling ökade emellertid aktiveringen av ERK1/2 i Schwanncellerna Vi tolkar dessa experiment som att kalcium spelar en central roll för regenerationsprocessen.
Vi är i stort behov av nya metoder för att påskynda läkning av nervskador. En förutsättning för detta är att förstå på molekylär nivå hur nervcellen och dess associerade Schwannceller reagerar på en skada. Vi har undersökt en liten del av denna process i Schwann celler och förhoppningen är att det i framtiden kan bidraga till utveckling av farmakologiska behandlingar av nervskador.
Den här avhandlingen behandlar främst Schwannceller och hur de reagerar på en nervskada. Schwannceller omger alla nervtrådar i det perifera nervsystemet det vill säga det nervsystem som ligger utanför hjärna och ryggmärg och innerverar armar, ben, händer och fötter och så vidare. Schwannceller och ger dessa tillgång till de näringsämnen de behöver. De städar också upp skräp och metaboliter för att se till att nervcellerna mår bra. En del Schwannceller bildar myelin kring nervcellernas utskott vilket gör att nervsignalerna kan fortplanta sig snabbare i nervtrådarna.
Vid en skada på en nerv i PNS kan den regenerera och läka, men det är en känslig process som sällan resulterar i fullständig återhämtning av funktion. Idag repareras nervskador genom att nervändarna sys samman men någon farmakologisk behandling för att förbättra regenerationen finns inte. Nervregenerationsprocessen är starkt beroende av Schwann¬cellerna och hur de reagerar och agerar och utan dem kan nervcellen inte regenerera ordentligt. Att i detalj förstå hur Schwannceller svarar på en nervskada skulle kunna leda till att vi kan utveckla metoder som förbättrar och påskyndar nervläkning.
I våra celler pågår en konstant kommunikation medierad via bland annat så kallad signaltransduktion. Signaltransduktion omvandlar extracellulära signaler till meddelanden som cellen kan förstå. Signaltransduktionsvägarna består av sammanvävda kedjor av membranproteiner, enzymer och transkriptionsfaktorer. Jag har undersökt förändringar i signaltransduktionen i Schwannceller efter en nervskada. Jag tittade också på Schwann¬cellernas förmåga att överleva och proliferera eller om de dog. Vi studerade enzymer och transkriptionsfaktorer som tillhör grupperna mitogenaktiverade proteinkinaser (MAPK) och stressaktiverade proteinkinaser (SAPK). Dessa var ERK1/2, JNK, c-Jun och ATF-3. Jag undersökte också det kalciumberoende enzymet calpain M.
Genom att använda oss av immunoinfärgning av vävnadssnitt kunde vi visa att p-ERK, JNK, p-JNK, c-Jun, pc-Jun and ATF-3 ökar i Schwanncellerna efter en perifer nervskada och calpain M ökar i nervcellernas utskott. I ett arbete studerade vi signaltransduktion i diabetiska råttor. Sådan djur uppvisar normalt en sämre regnerationsförmåga än normala djur. Hos råttor med diabetes fick vi en mindre ökning av p-ERK1/2 som svar på en nervskada vilket indikerar brister i Schwanncellernas förmåga att svara på en skada. Både aktivering av ERK1/2 och uppreglering av c-Jun reducerades i Schwanncellerna när vi använde en ERK1/2 inhibitor vilket visar på en koppling mellan de båda signalvägarna. Till skillnad från nervceller visade Schwanncellerna en JNK oberoende aktivering av c-Jun och ATF-3.
Genom att inkorporera molekylen BrdU i celler som delar sig kunde vi visa att Schwanncells proliferation ökar efter en nervskada. Vi kunde också visa att denna ökning är beroende av ERK1/2 aktivering. Genom att använda molekylen propidiumjodid som färgar döende och döda Schwannceller kunde vi visa på en ökning av döda Schwannceller i skadeområdet. Vår hypotes är att ERK1/2 aktivering är förenat med överlevnad och proliferation av Schwannceller och att ERK1/2 kan vara en potentiellt mål för utveckling av läkemedel som påverkar regeneration
In nervcellsutskotten aktiverades calapain M efter skada. Denna aktivering minskade om man reducerade tillgången på extracellulärt kalcium. Sådan behandling ökade emellertid aktiveringen av ERK1/2 i Schwanncellerna Vi tolkar dessa experiment som att kalcium spelar en central roll för regenerationsprocessen.
Vi är i stort behov av nya metoder för att påskynda läkning av nervskador. En förutsättning för detta är att förstå på molekylär nivå hur nervcellen och dess associerade Schwannceller reagerar på en skada. Vi har undersökt en liten del av denna process i Schwann celler och förhoppningen är att det i framtiden kan bidraga till utveckling av farmakologiska behandlingar av nervskador.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2012
Språk
Engelska
Fulltext
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Department of Biology, Lund University
Ämne
- Zoology
Status
Published
Handledare
- Martin Kanje
- Lars Dahlin
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISBN: 978-91-7473-337-2
Försvarsdatum
13 juni 2012
Försvarstid
09:00
Försvarsplats
Biologybuilding
Opponent
- Lev Novikov