Control of metabolism and hormone secretion from pancreatic alpha and beta cells
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Diabetes mellitus är en endokrin sjukdom. Hos friska individer producerar beta och alpha cellerna i bukspottkörteln insulin och glukagon, de viktigaste hormonerna för att reglera blodglukos¬koncentrationen. Insulin utsöndras som svar på förhöjda blodglukosnivåer. Hormonet minskar glukosproduktion från levern och ökar glukosupptaget samt dess användning och lagring i fett och muskler. Glukagon har motsatta effekter: det höjer glukos i blodet genom att stimulera dess produktion i lever.
Diabetes mellitus är heterogen sjukdom. Den åtföljs av ett stort antal komplikationer i det sena skedet. Det tydligaste tecknet på sjukdomen är förhöjd blodglukosnivå. När sjukdomen förekommer hos barn och ungdomar, som en följd av absolut insulinbrist på grund av autoimmun destruktion av beta celler, talar vi om typ 1-diabetes (T1D). Patienter med T1D kräver livslång behandling med insulin. Om sjukdomen förekommer hos vuxna på grund av otillräcklig insulinfrisättning och insulinresistens benämns den typ 2-diabetes (T2D). Förekomsten av T2D ökar stadigt – vi säger att en diabetespandemi utbreder sig på kontinenterna. Sjukdomsutvecklingen, dvs. patogenes, är komplicerad och inte fullt klarlagd, eftersom många faktorer bidrar till dess utveckling. Livsstil med övervikt och fysisk inaktivitet samt en stark genetisk komponent är välkända faktorer förknippade med T2D.
Vi studerade olika processer som kan vara bakomliggande mekanismer för utveckling av T2D. Ett föremål för våra undersökningar var dygnsrytm. Vi försökte att hitta en möjlig roll för gener som styr cellens ”klocka” vid insulinsekretion och beta cellsfunktion. Vi fann att uttryck av gener som PER2, PER3 och CRY2 minskade i humana Langerhanska öar från T2D donatorer. Deras nivåer korrelerade med metabola parametrar som är viktiga för T2D patogenes, t.ex. långtidsblodglukos (HbA1c). En minskning av Per3-gennivåer i odlade β-celler hämmade insulinsekretion.
Störd glukagonutsöndring är också en del av patogenesen vid T2D. En balanserad frisättning av insulin och glukagon är avgörande för att upprätthålla stabila blodglukosnivåer. Tyvärr saknas fortfarande en etablerad mekanism för glukagonutsöndringen. Därför har vi försökt att lösa åtminstone en del av problemet. Vi tittade på metabola svar från en odlad alpha cellinje. Vi bekräftade tidigare fynd att alpha-celler frisätter glukagon vid förhöjda glukoskoncentrationer – detta liknar svaret från beta-cellerna för frisättning av insulin. Vi fann i egentlig mening att de två cellinjerna betedde sig ganska lika även om en svagare mitokondriell aktivitet sågs i alpha-cellerna.
Slutligen, mitokondrier var ett genomgående tema i våra studier. Därför undersökte vi i vår sista studie mitokondriens roll i patogenesen av T2D, och särskilt då betydelsen av TFB1M. Detta protein styr kodning av mitokondriella andningsproteiner. Vi utförda våra studier i en mus som sakande genen för Tfb1m i insulin-producerande celler, en s.k. knock out-mus. Våra experiment in vivo och in vitro visade att förlusten av Tfb1m i β-celler ledde till mitokondriell dysfunktion och därmed nedsatt insulinsekretion; tillsammans med en minskning av beta-cellmassa bidrog detta till T2D utveckling.
Våra studier har belyst komplexiteten av orsakerna till T2D, en av vår tids stora folksjukdomar.
Diabetes mellitus är en endokrin sjukdom. Hos friska individer producerar beta och alpha cellerna i bukspottkörteln insulin och glukagon, de viktigaste hormonerna för att reglera blodglukos¬koncentrationen. Insulin utsöndras som svar på förhöjda blodglukosnivåer. Hormonet minskar glukosproduktion från levern och ökar glukosupptaget samt dess användning och lagring i fett och muskler. Glukagon har motsatta effekter: det höjer glukos i blodet genom att stimulera dess produktion i lever.
Diabetes mellitus är heterogen sjukdom. Den åtföljs av ett stort antal komplikationer i det sena skedet. Det tydligaste tecknet på sjukdomen är förhöjd blodglukosnivå. När sjukdomen förekommer hos barn och ungdomar, som en följd av absolut insulinbrist på grund av autoimmun destruktion av beta celler, talar vi om typ 1-diabetes (T1D). Patienter med T1D kräver livslång behandling med insulin. Om sjukdomen förekommer hos vuxna på grund av otillräcklig insulinfrisättning och insulinresistens benämns den typ 2-diabetes (T2D). Förekomsten av T2D ökar stadigt – vi säger att en diabetespandemi utbreder sig på kontinenterna. Sjukdomsutvecklingen, dvs. patogenes, är komplicerad och inte fullt klarlagd, eftersom många faktorer bidrar till dess utveckling. Livsstil med övervikt och fysisk inaktivitet samt en stark genetisk komponent är välkända faktorer förknippade med T2D.
Vi studerade olika processer som kan vara bakomliggande mekanismer för utveckling av T2D. Ett föremål för våra undersökningar var dygnsrytm. Vi försökte att hitta en möjlig roll för gener som styr cellens ”klocka” vid insulinsekretion och beta cellsfunktion. Vi fann att uttryck av gener som PER2, PER3 och CRY2 minskade i humana Langerhanska öar från T2D donatorer. Deras nivåer korrelerade med metabola parametrar som är viktiga för T2D patogenes, t.ex. långtidsblodglukos (HbA1c). En minskning av Per3-gennivåer i odlade β-celler hämmade insulinsekretion.
Störd glukagonutsöndring är också en del av patogenesen vid T2D. En balanserad frisättning av insulin och glukagon är avgörande för att upprätthålla stabila blodglukosnivåer. Tyvärr saknas fortfarande en etablerad mekanism för glukagonutsöndringen. Därför har vi försökt att lösa åtminstone en del av problemet. Vi tittade på metabola svar från en odlad alpha cellinje. Vi bekräftade tidigare fynd att alpha-celler frisätter glukagon vid förhöjda glukoskoncentrationer – detta liknar svaret från beta-cellerna för frisättning av insulin. Vi fann i egentlig mening att de två cellinjerna betedde sig ganska lika även om en svagare mitokondriell aktivitet sågs i alpha-cellerna.
Slutligen, mitokondrier var ett genomgående tema i våra studier. Därför undersökte vi i vår sista studie mitokondriens roll i patogenesen av T2D, och särskilt då betydelsen av TFB1M. Detta protein styr kodning av mitokondriella andningsproteiner. Vi utförda våra studier i en mus som sakande genen för Tfb1m i insulin-producerande celler, en s.k. knock out-mus. Våra experiment in vivo och in vitro visade att förlusten av Tfb1m i β-celler ledde till mitokondriell dysfunktion och därmed nedsatt insulinsekretion; tillsammans med en minskning av beta-cellmassa bidrog detta till T2D utveckling.
Våra studier har belyst komplexiteten av orsakerna till T2D, en av vår tids stora folksjukdomar.
Publiceringsår
2014
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2014:79
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Molecular Metabolism
Ämne
- Endocrinology and Diabetes
Nyckelord
- CLOCK genes
- insulin
- glucagon
- metabolites
- mitochondria
- knock out
Status
Published
Forskningsgrupp
- Diabetes - Molecular Metabolism
- LUDC (Lund University Diabetes Centre)
Handledare
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-7619-008-1
Försvarsdatum
13 juni 2014
Försvarstid
09:00
Försvarsplats
"Lilla Aulan" Jan Waldenströms gata 5, Skånes universitetssjukhus i Malmö
Opponent
- Frans Schuit