The CD40 Receptor - Target,Tool and Technology
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Vårt immunförsvar arbetar konstant med att skydda kroppen från olika föremål, t. ex. bakterier, virus, gifter och cancertumörer, som kan orsaka skada eller sjukdom. För att kunna försvara kroppen mot sådana föremål så har immunförsvaret tillgång till flera, oerhört effektiva, vapen. Det viktigt att immunförsvaret känner igen, och endast angriper, skadliga föremål, så att inte dessa vapen attackerar de normala cellerna och vävnaderna i kroppen. För att immunförsvarets olika beståndsdelar skall kunna bestämma om, och hur, dom skall reagera på exempelvis ett virus, krävs det att de olika cellerna i immunsystemet kommunicerar med varandra. Denna kommunikation sker bland annat via receptorer som finns på cellernas yta. En av immunförsvarets viktigaste receptorer kallas CD40, och den återfinns på flera av de celler som ingår i vårt immunsystem. I den här avhandlingen sammanfattas ett antal studier, där CD40 använts och undersökts, dels som målmolekyl för att ta fram och studera nya antikroppar, dels som verktyg för att studera en immunologisk process, och slutligen för att utveckla en ny biomedicinsk teknologi.
I den första artikeln har vi undersökt ett antal antikroppar som binder till CD40. Anledning till att sådana antikroppar är intressanta, är att de skulle kunna användas som ett framtida läkemedel för behandling av exempelvis olika cancerformer och av multipel skleros (MS). De antikropparna vi undersökte i den första studien var ursprungligen framtagna från en mus. Detta innebär att det mänskliga immunförsvaret ”ser” dessa antikroppar som något främmande, och tror därför att de kan vara skadliga. Därmed kommer immunförsvaret att snabbt göra sig av med antikropparna, vilket gör dem olämpliga för utveckling av nya behandlingsmetoder för människor. Emellertid kunde de kunskaper om antikroppar mot CD40 som vi fick från den första studien användas i den andra studien, där vi, med hjälp av moderna biotekniska metoder, tog fram ”mänskliga” antikroppar. I och med att dessa antikroppar är ”mänskliga”, så kommer vårt immunförsvar att, med stor sannolikhet, inte se dem som något främmande, utan accepterar dem som kroppsegna antikroppar. Vidare så visade vi i den artikeln att dessa nya antikroppar har intressanta egenskaper som kan visa sig vara värdefulla för utveckling av framtida läkemedel.
De antikroppar som vi tagit fram i den andra artikeln, användes i den tredje studien för att undersöka de processer som är involverade i antikroppsutveckling i kroppen. Vi använde oss då av en teknik som liknar den normala antikroppsutvecklingen i kroppen. De data som framkom från den studien, visar att det i vissa fall är fördelaktigt för utvecklingen av en antikropp att stora delar av den gen som beskriver hur antikroppen skall se ut byts ut mot ett annat, liknande gensegment. Våra resultat stödjer därmed den teori som föreslår att sådana förändringar av antikroppsgener är en viktig del av utvecklingen av antikroppar i vår kropp.
I den fjärde studien undersökte vi hur de delar av CD40 som finns på utsidan av cellerna påverkar dess funktion som receptor. Anledningen till at vi intresserade oss för det var att en del grupper har föreslagit att en dessa delar är viktig för kommunikationen genom CD40 in i cellen. Våra data visade att man kan ta bort i princip alla de yttre delarna av CD40 receptorn och ändå skicka signaler via den, om man bara ersätter dem med ett litet igenkänningsfragment.
I den sista artikeln beskriver vi utvecklingen av en ny biomedicinsk teknik som vi kallat för SPIRE. Förkortningen står för Selection of Protein Interactions by Receptor Engagement som kan översättas med ”Selektion av proteininteraktioner genom receptor engagemang”. I den studien utnyttjade vi resultaten från den fjärde studien som visade att de yttre delarna av CD40 kan ersättas. I SPIRE byts den yttre delen av CD40 mot ett stort ”bibliotek” av olika, okända, molekyler, som därmed kan fungera som ”låtsasreceptorer”. Från detta bibliotek kan man sedan selektera fram de celler som har en viss låtsasreceptor på ytan. SPIRE-tekniken kan komma att få ett brett användningsområde, exempelvis för att utvecklingen av nya läkemedel.
Vårt immunförsvar arbetar konstant med att skydda kroppen från olika föremål, t. ex. bakterier, virus, gifter och cancertumörer, som kan orsaka skada eller sjukdom. För att kunna försvara kroppen mot sådana föremål så har immunförsvaret tillgång till flera, oerhört effektiva, vapen. Det viktigt att immunförsvaret känner igen, och endast angriper, skadliga föremål, så att inte dessa vapen attackerar de normala cellerna och vävnaderna i kroppen. För att immunförsvarets olika beståndsdelar skall kunna bestämma om, och hur, dom skall reagera på exempelvis ett virus, krävs det att de olika cellerna i immunsystemet kommunicerar med varandra. Denna kommunikation sker bland annat via receptorer som finns på cellernas yta. En av immunförsvarets viktigaste receptorer kallas CD40, och den återfinns på flera av de celler som ingår i vårt immunsystem. I den här avhandlingen sammanfattas ett antal studier, där CD40 använts och undersökts, dels som målmolekyl för att ta fram och studera nya antikroppar, dels som verktyg för att studera en immunologisk process, och slutligen för att utveckla en ny biomedicinsk teknologi.
I den första artikeln har vi undersökt ett antal antikroppar som binder till CD40. Anledning till att sådana antikroppar är intressanta, är att de skulle kunna användas som ett framtida läkemedel för behandling av exempelvis olika cancerformer och av multipel skleros (MS). De antikropparna vi undersökte i den första studien var ursprungligen framtagna från en mus. Detta innebär att det mänskliga immunförsvaret ”ser” dessa antikroppar som något främmande, och tror därför att de kan vara skadliga. Därmed kommer immunförsvaret att snabbt göra sig av med antikropparna, vilket gör dem olämpliga för utveckling av nya behandlingsmetoder för människor. Emellertid kunde de kunskaper om antikroppar mot CD40 som vi fick från den första studien användas i den andra studien, där vi, med hjälp av moderna biotekniska metoder, tog fram ”mänskliga” antikroppar. I och med att dessa antikroppar är ”mänskliga”, så kommer vårt immunförsvar att, med stor sannolikhet, inte se dem som något främmande, utan accepterar dem som kroppsegna antikroppar. Vidare så visade vi i den artikeln att dessa nya antikroppar har intressanta egenskaper som kan visa sig vara värdefulla för utveckling av framtida läkemedel.
De antikroppar som vi tagit fram i den andra artikeln, användes i den tredje studien för att undersöka de processer som är involverade i antikroppsutveckling i kroppen. Vi använde oss då av en teknik som liknar den normala antikroppsutvecklingen i kroppen. De data som framkom från den studien, visar att det i vissa fall är fördelaktigt för utvecklingen av en antikropp att stora delar av den gen som beskriver hur antikroppen skall se ut byts ut mot ett annat, liknande gensegment. Våra resultat stödjer därmed den teori som föreslår att sådana förändringar av antikroppsgener är en viktig del av utvecklingen av antikroppar i vår kropp.
I den fjärde studien undersökte vi hur de delar av CD40 som finns på utsidan av cellerna påverkar dess funktion som receptor. Anledningen till at vi intresserade oss för det var att en del grupper har föreslagit att en dessa delar är viktig för kommunikationen genom CD40 in i cellen. Våra data visade att man kan ta bort i princip alla de yttre delarna av CD40 receptorn och ändå skicka signaler via den, om man bara ersätter dem med ett litet igenkänningsfragment.
I den sista artikeln beskriver vi utvecklingen av en ny biomedicinsk teknik som vi kallat för SPIRE. Förkortningen står för Selection of Protein Interactions by Receptor Engagement som kan översättas med ”Selektion av proteininteraktioner genom receptor engagemang”. I den studien utnyttjade vi resultaten från den fjärde studien som visade att de yttre delarna av CD40 kan ersättas. I SPIRE byts den yttre delen av CD40 mot ett stort ”bibliotek” av olika, okända, molekyler, som därmed kan fungera som ”låtsasreceptorer”. Från detta bibliotek kan man sedan selektera fram de celler som har en viss låtsasreceptor på ytan. SPIRE-tekniken kan komma att få ett brett användningsområde, exempelvis för att utvecklingen av nya läkemedel.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2002
Språk
Engelska
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Ämne
- Immunology in the medical area
Nyckelord
- Immunology
- serology
- transplantation
- Immunologi
- serologi
- SPIRE
- mammalian
- library
- cDNA
- selection
- receptor revision
- phage display
- scFv
- human
- CD40
- antibodies
Status
Published
Handledare
- [unknown] [unknown]
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISBN: 91-628-5493-3
Försvarsdatum
13 december 2002
Försvarstid
10:15
Försvarsplats
Lundmarkssalen , Sölvegatan 27, Lund University, Lund, Sweden
Opponent
- Logtenberg Logtenberg (Prof)