The Road to Maturity - Lineage Commitment in early Hematopoiesis
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Benmärgstransplantation är idag en livsavgörande behandling som används vid
leukemi, men även andra sjukdomar. Trots att behandlingen funnits sedan
1950-talet medför den fortfarande komplikationer. Den är ibland inte heller
tillräckligt effektiv, och nya strategier behöver utvecklas. För att kunna
genomföra detta är det av stor betydelse att förstå hur sjukdomarna uppstår och
var i blodsystemet det blir fel. Man kan tänka sig blodsystemet som en
hierarkisk struktur, med den sällsynta blodstamcellen högst upp, vilken ensam
kan ge upphov till alla andra celler i blodsystemet, samtidigt som den kan
förnya sig själv. Blodsystemet består av åtta olika mogna cellinjer, där alla har
olika funktioner, t.ex. transporterar erytrocyter syrgas, medan blodplättar
koagulerar blodet vid blödning. De vita blodkropparna försvarar oss mot
infektioner, och kan delas in i myeloida och lymfoida (T och B) celler. Men hur
ser vägen ut från stamcell till mogen blod cell – ”The road to maturity”?
Vägen till mognad sker i olika steg från stamcellen, som utvecklas till så
kallade progenitorer, förstadieceller. Cytokiner och deras receptorer är en
viktig del i regleringen av dessa förstadieceller. En intressant receptor är Flt3
som är viktig för utvecklingen av B och T celler. Receptorn har dock visat sig
vara muterad i akut myeloid leukemi (AML), och associerad med en sämre
prognos. Det är förvånande att receptorn är så frekvent muterad vid AML, då
man i tidigare studier inte kunnat finna att receptorn har någon roll i
utvecklingen av myeloida celler. Nya data har gjort det möjligt att mer i detalj
studera myeloida förstadieceller, och vi har därmed kunnat kartlägga att Flt3
har en roll i tidiga stadier av den myeloida utvecklingen. Detta har betydelse
för att kunna förstå Flt3 mutationer vid AML.
Flt3 är som nämnts viktig vid utveckling av lymfoida celler. Interleukin 7 (IL7)
och dess receptor är en annan faktor som spelar stor roll för immunsystemets
celler. Om båda dessa faktorer saknas utvecklas inga B celler, varken under
fosterlivet eller som vuxen. En annan tillväxtfaktor, TSLP, har föreslagits vara
viktig för B cells utveckling. Genom att använda olika genmodifierade möss
har vi däremot kunnat visa att det är IL7 och Flt3 som är viktiga vid utveckling
av B celler i mus. Vid en immunbristsjukdom som kallas SCID, har man en
defekt i IL7 signaleringen, och patienterna saknar T celler, men har till skillnad
från vår musmodell B celler. Det återstår att undersöka vilka cytokiner som
påverkar utvecklingen av humana B celler. Möjligen kan Flt3 ha en betydande
roll.
Vägen till B och T celler, de lymfoida cellerna har studerats i vuxna möss,
medan det är ganska oklart hur det ser ut under fosterlivet. Framförallt är det
oklart när och hur denna process börjar. Vi har nu studerat lymfoida
progenitorer under fosterlivet i detalj och finner att man kan hitta dessa mycket
tidigt i utvecklingen, innan man hittar definitiva blodstamceller och innan
levern har blivit ett blodbildande organ. Intressant är att vissa av de mutationer
som leder till barnleukemi, akut lymfatisk leukemi (ALL), uppstår redan under
fosterstadiet. Det är därför av största vikt att förstå hur lymfoida celler
utvecklas under fosterlivet.
Benmärgstransplantation är idag en livsavgörande behandling som används vid
leukemi, men även andra sjukdomar. Trots att behandlingen funnits sedan
1950-talet medför den fortfarande komplikationer. Den är ibland inte heller
tillräckligt effektiv, och nya strategier behöver utvecklas. För att kunna
genomföra detta är det av stor betydelse att förstå hur sjukdomarna uppstår och
var i blodsystemet det blir fel. Man kan tänka sig blodsystemet som en
hierarkisk struktur, med den sällsynta blodstamcellen högst upp, vilken ensam
kan ge upphov till alla andra celler i blodsystemet, samtidigt som den kan
förnya sig själv. Blodsystemet består av åtta olika mogna cellinjer, där alla har
olika funktioner, t.ex. transporterar erytrocyter syrgas, medan blodplättar
koagulerar blodet vid blödning. De vita blodkropparna försvarar oss mot
infektioner, och kan delas in i myeloida och lymfoida (T och B) celler. Men hur
ser vägen ut från stamcell till mogen blod cell – ”The road to maturity”?
Vägen till mognad sker i olika steg från stamcellen, som utvecklas till så
kallade progenitorer, förstadieceller. Cytokiner och deras receptorer är en
viktig del i regleringen av dessa förstadieceller. En intressant receptor är Flt3
som är viktig för utvecklingen av B och T celler. Receptorn har dock visat sig
vara muterad i akut myeloid leukemi (AML), och associerad med en sämre
prognos. Det är förvånande att receptorn är så frekvent muterad vid AML, då
man i tidigare studier inte kunnat finna att receptorn har någon roll i
utvecklingen av myeloida celler. Nya data har gjort det möjligt att mer i detalj
studera myeloida förstadieceller, och vi har därmed kunnat kartlägga att Flt3
har en roll i tidiga stadier av den myeloida utvecklingen. Detta har betydelse
för att kunna förstå Flt3 mutationer vid AML.
Flt3 är som nämnts viktig vid utveckling av lymfoida celler. Interleukin 7 (IL7)
och dess receptor är en annan faktor som spelar stor roll för immunsystemets
celler. Om båda dessa faktorer saknas utvecklas inga B celler, varken under
fosterlivet eller som vuxen. En annan tillväxtfaktor, TSLP, har föreslagits vara
viktig för B cells utveckling. Genom att använda olika genmodifierade möss
har vi däremot kunnat visa att det är IL7 och Flt3 som är viktiga vid utveckling
av B celler i mus. Vid en immunbristsjukdom som kallas SCID, har man en
defekt i IL7 signaleringen, och patienterna saknar T celler, men har till skillnad
från vår musmodell B celler. Det återstår att undersöka vilka cytokiner som
påverkar utvecklingen av humana B celler. Möjligen kan Flt3 ha en betydande
roll.
Vägen till B och T celler, de lymfoida cellerna har studerats i vuxna möss,
medan det är ganska oklart hur det ser ut under fosterlivet. Framförallt är det
oklart när och hur denna process börjar. Vi har nu studerat lymfoida
progenitorer under fosterlivet i detalj och finner att man kan hitta dessa mycket
tidigt i utvecklingen, innan man hittar definitiva blodstamceller och innan
levern har blivit ett blodbildande organ. Intressant är att vissa av de mutationer
som leder till barnleukemi, akut lymfatisk leukemi (ALL), uppstår redan under
fosterstadiet. Det är därför av största vikt att förstå hur lymfoida celler
utvecklas under fosterlivet.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2011
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2011:26
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Lund Stem Cell Center
Ämne
- Cell and Molecular Biology
Status
Published
Handledare
- Sten Eirik W Jacobsen
- Ewa Sitnicka Quinn
- Anne Hultquist
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-86671-74-7
Försvarsdatum
18 mars 2011
Försvarstid
13:00
Försvarsplats
Segerfalksalen, BMC A10
Opponent
- Elaine Dzierzak (Professor)