Mechanisms of defective insulin secretion in type 2 diabetes
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Diabetes, i dagligt tal även kallat sockersjuka, kännetecknas av konstant förhöjt blodsocker. Sjukdomen ökar lavinartat, och har beskrivits som en av det moderna samhällets stora epidemier. Diabetes förekommer i två huvudsakliga former, typ 1 och typ 2. I typ 1-diabetes, som framför allt drabbar barn och ungdomar, har de insulinproducerande beta-cellerna förstörts av kroppens immunförsvar. Patienter med typ 1-diabetes måste därför behandlas med insulin livet ut. Beta-cellerna är förstörda även i typ 2-diabetes men till mindre grad än i typ 1. Däremot finns en samtidig störning i cellernas funktion som leder till försämrad insulinfrisättning efter födointag. Typ 2-diabetiker har ofta också så kallad insulinresistens. Insulinresistens innebär att insulinet får minskade effekter ute i vävnader där det behövs, dvs fettväv, lever och muskler. Resultatet av alla dessa komponenter är att blodsockret blir kroniskt förhöjt, vilket kan leda till svåra komplikationer i njurar, ögon och hjärt-kärlsystemet. Typ 2-diabetes drabbar framför allt individer med felaktiga kostvanor och bristande motion. Denna form av sjukdomen är den absolut vanligaste.
I denna avhandling har jag studerat sjukdomsmekanismer bakom defekt insulinsekretion vid typ 2-diabetes. Vi har använt en kombination av klassisk genetik, bioinformatik med nätverksanalyser och cellfysiologiska metoder.
I det första arbetet fann vi att riskvarianter för typ 2-diabetes i generna TCF7L2 och ADRA2A var associerade med minska insulinfrisättning. Vi fann också att varianter i generna ADRA2A, KCNJ11, KCNQ1 och TCF7L2 var kopplade till minskad insulinexocytos från beta-cellerna. Vi kombinerade våra fynd till en genetisk riskskala. Individer med hög risk hade minskad insulinfrisättning och ökad risk för typ 2-diabetes. Riskskalan skulle kunna användas för att identifiera undergrupper av diabetiker med försämrad insulinfrisättning. Dessa skulle då kunna dra nytta av behandling som specifikt riktar in sig mot att öka insulinfrisättningen.
I det andra arbete använda vi nätverksanalyser för att få en mer integrerad bild av hur genuttrycket är förändrat i beta-celler vid typ 2-diabetes. Vi identifierade en grupp av gener som hade ändrat uttryck vid typ 2-diabetes. En av de mest centrala generna i detta nätverk var SFRP4. SFRP4-uttrycket var ökat i typ 2-diabetiska öar. Dessutom fann vi att inflammation ökade frisättningen av SFRP4. Proteinet gav minskad insulinfrisättning både i cellkultur och då det injicerades i möss. Vi såg också att SFRP4 var ökat i serum från typ 2-diabetiker flera år före diagnos. SFRP4 är den första molekylära länken mellan inflammation och typ 2-diabetes, och skulle även kunna vara en biomarkör för beta-celldysfunktion vid typ 2-diabetes.
I det tredje arbetet fann vi en annan grupp av gener vars uttryck var ändrade vid typ 2-diabetes. Dessa gener är viktiga för att bibehålla mognaden av beta-celler. Vi identifierade viktiga transkriptionsfaktorer för att hålla beta-cellerna i ett välfungerande stadium och såg att rubbning av dessa gener kan bidra till försämrad insulinfrisättning.
Sammanfattningsvis har avhandlingen visat på flera nya sjukdomsmekanismer vid typ 2-diabetes som kan ha potentiell klinisk nytta.
Diabetes, i dagligt tal även kallat sockersjuka, kännetecknas av konstant förhöjt blodsocker. Sjukdomen ökar lavinartat, och har beskrivits som en av det moderna samhällets stora epidemier. Diabetes förekommer i två huvudsakliga former, typ 1 och typ 2. I typ 1-diabetes, som framför allt drabbar barn och ungdomar, har de insulinproducerande beta-cellerna förstörts av kroppens immunförsvar. Patienter med typ 1-diabetes måste därför behandlas med insulin livet ut. Beta-cellerna är förstörda även i typ 2-diabetes men till mindre grad än i typ 1. Däremot finns en samtidig störning i cellernas funktion som leder till försämrad insulinfrisättning efter födointag. Typ 2-diabetiker har ofta också så kallad insulinresistens. Insulinresistens innebär att insulinet får minskade effekter ute i vävnader där det behövs, dvs fettväv, lever och muskler. Resultatet av alla dessa komponenter är att blodsockret blir kroniskt förhöjt, vilket kan leda till svåra komplikationer i njurar, ögon och hjärt-kärlsystemet. Typ 2-diabetes drabbar framför allt individer med felaktiga kostvanor och bristande motion. Denna form av sjukdomen är den absolut vanligaste.
I denna avhandling har jag studerat sjukdomsmekanismer bakom defekt insulinsekretion vid typ 2-diabetes. Vi har använt en kombination av klassisk genetik, bioinformatik med nätverksanalyser och cellfysiologiska metoder.
I det första arbetet fann vi att riskvarianter för typ 2-diabetes i generna TCF7L2 och ADRA2A var associerade med minska insulinfrisättning. Vi fann också att varianter i generna ADRA2A, KCNJ11, KCNQ1 och TCF7L2 var kopplade till minskad insulinexocytos från beta-cellerna. Vi kombinerade våra fynd till en genetisk riskskala. Individer med hög risk hade minskad insulinfrisättning och ökad risk för typ 2-diabetes. Riskskalan skulle kunna användas för att identifiera undergrupper av diabetiker med försämrad insulinfrisättning. Dessa skulle då kunna dra nytta av behandling som specifikt riktar in sig mot att öka insulinfrisättningen.
I det andra arbete använda vi nätverksanalyser för att få en mer integrerad bild av hur genuttrycket är förändrat i beta-celler vid typ 2-diabetes. Vi identifierade en grupp av gener som hade ändrat uttryck vid typ 2-diabetes. En av de mest centrala generna i detta nätverk var SFRP4. SFRP4-uttrycket var ökat i typ 2-diabetiska öar. Dessutom fann vi att inflammation ökade frisättningen av SFRP4. Proteinet gav minskad insulinfrisättning både i cellkultur och då det injicerades i möss. Vi såg också att SFRP4 var ökat i serum från typ 2-diabetiker flera år före diagnos. SFRP4 är den första molekylära länken mellan inflammation och typ 2-diabetes, och skulle även kunna vara en biomarkör för beta-celldysfunktion vid typ 2-diabetes.
I det tredje arbetet fann vi en annan grupp av gener vars uttryck var ändrade vid typ 2-diabetes. Dessa gener är viktiga för att bibehålla mognaden av beta-celler. Vi identifierade viktiga transkriptionsfaktorer för att hålla beta-cellerna i ett välfungerande stadium och såg att rubbning av dessa gener kan bidra till försämrad insulinfrisättning.
Sammanfattningsvis har avhandlingen visat på flera nya sjukdomsmekanismer vid typ 2-diabetes som kan ha potentiell klinisk nytta.
Publiceringsår
2013
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2013:10
Fulltext
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Islet patophysiology
Ämne
- Endocrinology and Diabetes
Nyckelord
- type 2 diabetes
- Insulin secretion
- TCF7L2
- ADRA2A
- KCNQ1
- SFRP4
- interleukin-1B
Status
Published
Forskningsgrupp
- Diabetes - Islet Patophysiology
Handledare
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-87189-78-4
Försvarsdatum
8 februari 2013
Försvarstid
13:00
Försvarsplats
Lecture hall Medelhavet, Wallenberglaboratoriet, ingång 46, Skånes Universitetssjukhus, Malmö
Opponent
- Marc Donath (Professor)