Direct Conversion of Human Fibroblasts to Induced Neurons
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Celler som har förmågan att ge upphov till nästan alla typer av mogna celler i en organism kallas för pluripotenta stamceller. Förutom deras förmåga att bilda olika specialiserade celltyper har pluripotenta stamceller även den unika förmågan att genomgå ett obegränsat antal celldelningar.
Under utvecklingen av en organism genomgår pluripotenta stamceller en process som kallas differentiering. Under denna process erhåller varje stamcell egenskaper som är specifika för just en viss celltyp som gör att cellen kan utöva sina funktioner som till exempel en hjärtcell eller nervcell. Efter differentieringen förlorar dessa celler sin förmåga till obegränsad celldelning.
Under en lång tid trodde man att differentiering av en pluripotent stamcell till en specialiserad celltyp var en irreversibel process. Dock visade upptäckten av en process som kallas nukleär reprogrammering att det är möjligt att få differentierade celler att återgå till pluripotenta stamceller. Denna upptäckt belönades med Nobelpriset i Fysiologi/Medicin 2012. Under åren har man även karakteriserat en rad faktorer som möjliggör direkt omvandling av en specialiserad cell till en annan celltyp, som till exempel tranformationen av hudceller från möss till nervceller. Detta kallas för inducerade nervceller (iNs).
I denna avhandling har jag för första gången visat en direkt omvandling av humana hudceller till humana inducerade nervceller (hiNs). Denna process kallas för direkt neuronal konvertering och leder till fullständig förändring av en hudcell till nervcell med avseende på morfologi (form och uppbyggnad) samt förmågan att ta emot och överföra nervimpulser som nervceller. Jag har även visat att dessa konverterade celler kan tas från cellodling och transplanteras i hjärnan på råttor där dessa celler överlever och formar nervceller.
Vidare har jag i denna avhandling demonstrerat att hudceller kan omprogrammeras till en specifik subtyp av nervceller så kallade dopaminerga (DA) hiNs. Detta öppnar upp möjligheten för att använda dessa celler för behandling av hjärnsjukdomar som Parkinsons sjukdom (PD). I PD dör en specifik sorts nervceller som frisätter signalsubstansen dopamin i hjärnan. Med hjälp av celltransplantation försöker man ersätta dessa nervceller med nya dopaminproducerande nervceller. Sammanfattningsvis visar denna avhandling att det är möjligt att omvandla mänskliga hudceller till dopaminproducerande nervceller som kan vara potentiella kandidater vid celltransplantationsterapier.
Denna teknik möjliggör alltså att generera ett stort antal nervceller från individers egna hudceller. Förutom att användas vid celltransplantation kan man även använda tekniken för att skapa sjukdomsmodeller. Då det är svårt att utföra biopsi (provtagning) på den humana hjärnan utan att orsaka skada, öppnar alltså tekniken upp för nya möjliga strategier inom medicinsk forskning som kan användas för sjukdomsmodellering där patientens egna hudceller programmeras om till nervceller som man sedan kan studera. På sikt kan detta leda till nya behandlingsmetoder för neurodegenerativa sjukdomar samt framställning av läkemedel som är specifika för patienten.
Celler som har förmågan att ge upphov till nästan alla typer av mogna celler i en organism kallas för pluripotenta stamceller. Förutom deras förmåga att bilda olika specialiserade celltyper har pluripotenta stamceller även den unika förmågan att genomgå ett obegränsat antal celldelningar.
Under utvecklingen av en organism genomgår pluripotenta stamceller en process som kallas differentiering. Under denna process erhåller varje stamcell egenskaper som är specifika för just en viss celltyp som gör att cellen kan utöva sina funktioner som till exempel en hjärtcell eller nervcell. Efter differentieringen förlorar dessa celler sin förmåga till obegränsad celldelning.
Under en lång tid trodde man att differentiering av en pluripotent stamcell till en specialiserad celltyp var en irreversibel process. Dock visade upptäckten av en process som kallas nukleär reprogrammering att det är möjligt att få differentierade celler att återgå till pluripotenta stamceller. Denna upptäckt belönades med Nobelpriset i Fysiologi/Medicin 2012. Under åren har man även karakteriserat en rad faktorer som möjliggör direkt omvandling av en specialiserad cell till en annan celltyp, som till exempel tranformationen av hudceller från möss till nervceller. Detta kallas för inducerade nervceller (iNs).
I denna avhandling har jag för första gången visat en direkt omvandling av humana hudceller till humana inducerade nervceller (hiNs). Denna process kallas för direkt neuronal konvertering och leder till fullständig förändring av en hudcell till nervcell med avseende på morfologi (form och uppbyggnad) samt förmågan att ta emot och överföra nervimpulser som nervceller. Jag har även visat att dessa konverterade celler kan tas från cellodling och transplanteras i hjärnan på råttor där dessa celler överlever och formar nervceller.
Vidare har jag i denna avhandling demonstrerat att hudceller kan omprogrammeras till en specifik subtyp av nervceller så kallade dopaminerga (DA) hiNs. Detta öppnar upp möjligheten för att använda dessa celler för behandling av hjärnsjukdomar som Parkinsons sjukdom (PD). I PD dör en specifik sorts nervceller som frisätter signalsubstansen dopamin i hjärnan. Med hjälp av celltransplantation försöker man ersätta dessa nervceller med nya dopaminproducerande nervceller. Sammanfattningsvis visar denna avhandling att det är möjligt att omvandla mänskliga hudceller till dopaminproducerande nervceller som kan vara potentiella kandidater vid celltransplantationsterapier.
Denna teknik möjliggör alltså att generera ett stort antal nervceller från individers egna hudceller. Förutom att användas vid celltransplantation kan man även använda tekniken för att skapa sjukdomsmodeller. Då det är svårt att utföra biopsi (provtagning) på den humana hjärnan utan att orsaka skada, öppnar alltså tekniken upp för nya möjliga strategier inom medicinsk forskning som kan användas för sjukdomsmodellering där patientens egna hudceller programmeras om till nervceller som man sedan kan studera. På sikt kan detta leda till nya behandlingsmetoder för neurodegenerativa sjukdomar samt framställning av läkemedel som är specifika för patienten.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2014
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2014:95
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Developmental Neurobiology
Ämne
- Neurosciences
Nyckelord
- Cellular Reprogramming
- Direct Conversion
- Human Induced Neurons
- Dopaminergic
- Cell Replacement Therapy
- Lentiviral Vectors
Status
Published
Forskningsgrupp
- Developmental and Regenerative Neurobiology
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-7619-024-1
Försvarsdatum
19 september 2014
Försvarstid
13:00
Försvarsplats
Segerfalksalen, Wallenberg Neuroscience Center, Lund
Opponent
- Marius Wernig (PhD)