Frontotemporal dementia - symptoms and brain pathology
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Frontotemporal demens (FTD) är en grupp av demenssjukdomar som främst drabbar
hjärnans pannlober och främre tinninglober. Gemensamt för FTD-sjukdomarna är en
fortskridande nervcellsförlust och förtvining av framför allt hjärnbarken. Sjukdomen
medför personlighetsförändring med beteendestörningar, förändringar i känsloliv och
kognitiva svårigheter. En försämring av språk och talförmåga samt motoriska
symptom är också vanligt förekommande.
Hos yngre som drabbas av demenssjukdom (<65 år) utgör FTD uppemot 20 % och
är näst Alzheimers sjukdom den vanligaste demenssjukdomen. Sjukdomen börjar
smygande, oftast i 50-60 års ålder, men debut både så tidigt som i 30-40 års ålder
eller över 80 år förekommer. Överlevnad från symptomdebut är oftast 8-10 år, men
kan variera mellan 2 och 25 år. Orsakerna till FTD-sjukdomarna är fortfarande
ofullständigt kända, diagnosen är svår att ställa och den diagnostiska förseningen kan
vara flera år.
Beroende på vilka symptom som är mest framträdande kan FTD delas in i flera
varianter; beteendevariant (bvFTD), två språkvarianter som kallas progressiv ickeflytande
afasi (PNFA) respektive semantisk demens (SD) samt FTD med
motorneuronsjukdom/amyotrofisk lateralskleros (FTD-ALS). Nya forskningsfynd
inkluderar även de båda Parkinsonliknande sjukdomarna progressiv supranukleär
pares (PSP) och corticobasal degeneration (CBD). Fortfarande föreligger stora
svårigheter att utifrån den kliniska bilden förutsäga vilka underliggande
hjärnförändringar som ligger bakom hos den enskilde individen. Hos majoriteten av
FTD-patienterna återfinns ett av tre hittills identifierade sjukliga proteiner och dessa
ligger numera till grund för den neuropatologiska diagnostiken; Tau, TDP-43 (TAR
DNA-binding protein 43) eller FUS (fused in sarcoma). Inom såväl den tau-positiva
som den TDP-43 positiva gruppen finns ytterligare undergrupper.
Ärftlighet för liknande demenssjukdom förekommer hos ca 30-50% av patienterna.
Hos en del patienter kan man påvisa en av flera genetiska mutationer. En nyligen
upptäckt förändring på kromosom 9 (C9ORF72) har visat sig vara den vanligaste
genetiska orsaken till FTD i Skandinavien.
47
Hög förekomst av psykiska sjukdomar (såsom schizofreni) har noterats hos släktingar
till patienter med FTD men mer forskning behövs för att verifiera dessa fynd.
I nuläget finns ingen botande eller bromsande behandling. En förutsättning för att
kunna utveckla verksamma behandlingar är dels att ställa korrekt diagnos i tidigt
sjukdomsskede samt att hitta markörer för vilka hjärnförändringar som föreligger. En
sådan sjukdomsmarkör skulle t ex kunna vara ett protein som kan mätas i blod eller
ryggvätska.
Min doktorsavhandling fokuserar dels på bakomliggande faktorers betydelse för
uppkomst av FTD, dels studier av kliniska kännetecken och sjukdomsmarkörer som
kan förbättra diagnostik och ha betydelse för vård och behandling.
I studie I fann vi att proteinet neurofilament light (NFL) i ryggvätskan var förhöjt vid
FTD jämfört med friska kontroller och patienter med Alzheimers sjukdom. Nivån av
NFL var högst i den kliniska undergruppen SD. Vid neuropatologiskt verifierad FTD
fann vi högst NFL-nivåer i de fall där vi inte kunde påvisa sjuklig ansamling av
proteinet tau i hjärnan.
Kliniska symptom och neuropatologiska fynd studerades i tre generationer i en stor
familj med bvFTD där C9ORF72 identifierats (studie II). Vi fann en överraskande
hög förekomst av psykotiska symptom och smärtproblematik (icke typiska
demenssymptom). Den neuropatologiska undersökningen visade att patienterna hade
det sjukliga proteinet TDP-43 i hjärnan.
De oväntade resultaten med hög förekomst av såväl smärtproblematik som psykotiska
symptom motiverade till fortsatta studier av dessa specifika symptom hos ett större
antal patienter.
I arbete III och IV analyserades kliniska journaler och hjärnmaterial från 97
demenspatienter som under livet följts på Psykogeriatriska kliniken i Lund
(nuvarande Minneskliniken) och som vid neuropatologisk undersökning på
Neuropatologen i Lund under åren 1969-2013 påvisats ha FTD-förändringar i
hjärnan.
Vi fann att genomsnittlig ålder vid insjuknandet var 58 år. 93% insjuknade före 70
års ålder. Sjukdomsdurationen varierade mellan 1 och 28 år, men var i genomsnitt 8
år. Vi fann ingen könsskillnad. Ärftlighet för liknande demenssjukdom förelåg hos
40%.
Arbete III fokuserade på kroppsliga klagomål (smärta, bl. a. från mage och tarm,
muskler/skelett, huvudvärk/migrän) samt avvikande smärtreaktion (överdriven eller
utebliven smärtreaktion). Vi fann att långvarig smärtproblematik, utan medicinsk
påvisbar orsak, eller avvikande smärtreaktion förelåg hos ca 40% av patienterna. Ingen
säker koppling till förändringar i specifika hjärnområden eller någon viss
proteinpatologi kunde identifieras.
48
I arbete IV studerades förekomsten av psykotiska symptom och dess eventuella
relation till specifika hjärnförändringar. Psykotiska symptom (hallucinationer,
vanföreställningar, eller paranoia) förekom någon gång under sjukdomsförloppet hos
cirka 1/3 av alla patienter och fanns hos patienter inom alla proteinpatologiska
undergrupper. Allra vanligast var det hos patienter med proteinet FUS eller hos de
patienter där vi inte kunde hitta något specifikt protein. Vi fann en stark koppling
mellan psykotiska symtom och högersidiga hjärnförändringar. I samma studie såg vi
att yngre patienter initialt fick andra diagnoser än FTD, oftast depression eller psykos,
i betydligt högre utsträckning än äldre patienter. 42% av alla FTD patienter fick
initialt en psykiatrisk diagnos och 34% en annan demensdiagnos. Senare i förloppet
fick dock majoriteten korrekt diagnos, men det dröjde i genomsnitt 4 år från de första
sjukdomssymptomen.
Longitudinella studier där man under sjukdomsförloppet fokuserar på olika symptom
och markörer samt i uppföljning även korrelerar dessa fynd till sjukliga förändringar i
hjärnan ökar vår möjlighet att ställa rätt diagnos tidigt och kan i förlängningen bidra
till att finna behandlingsmetoder.
Frontotemporal demens (FTD) är en grupp av demenssjukdomar som främst drabbar
hjärnans pannlober och främre tinninglober. Gemensamt för FTD-sjukdomarna är en
fortskridande nervcellsförlust och förtvining av framför allt hjärnbarken. Sjukdomen
medför personlighetsförändring med beteendestörningar, förändringar i känsloliv och
kognitiva svårigheter. En försämring av språk och talförmåga samt motoriska
symptom är också vanligt förekommande.
Hos yngre som drabbas av demenssjukdom (<65 år) utgör FTD uppemot 20 % och
är näst Alzheimers sjukdom den vanligaste demenssjukdomen. Sjukdomen börjar
smygande, oftast i 50-60 års ålder, men debut både så tidigt som i 30-40 års ålder
eller över 80 år förekommer. Överlevnad från symptomdebut är oftast 8-10 år, men
kan variera mellan 2 och 25 år. Orsakerna till FTD-sjukdomarna är fortfarande
ofullständigt kända, diagnosen är svår att ställa och den diagnostiska förseningen kan
vara flera år.
Beroende på vilka symptom som är mest framträdande kan FTD delas in i flera
varianter; beteendevariant (bvFTD), två språkvarianter som kallas progressiv ickeflytande
afasi (PNFA) respektive semantisk demens (SD) samt FTD med
motorneuronsjukdom/amyotrofisk lateralskleros (FTD-ALS). Nya forskningsfynd
inkluderar även de båda Parkinsonliknande sjukdomarna progressiv supranukleär
pares (PSP) och corticobasal degeneration (CBD). Fortfarande föreligger stora
svårigheter att utifrån den kliniska bilden förutsäga vilka underliggande
hjärnförändringar som ligger bakom hos den enskilde individen. Hos majoriteten av
FTD-patienterna återfinns ett av tre hittills identifierade sjukliga proteiner och dessa
ligger numera till grund för den neuropatologiska diagnostiken; Tau, TDP-43 (TAR
DNA-binding protein 43) eller FUS (fused in sarcoma). Inom såväl den tau-positiva
som den TDP-43 positiva gruppen finns ytterligare undergrupper.
Ärftlighet för liknande demenssjukdom förekommer hos ca 30-50% av patienterna.
Hos en del patienter kan man påvisa en av flera genetiska mutationer. En nyligen
upptäckt förändring på kromosom 9 (C9ORF72) har visat sig vara den vanligaste
genetiska orsaken till FTD i Skandinavien.
47
Hög förekomst av psykiska sjukdomar (såsom schizofreni) har noterats hos släktingar
till patienter med FTD men mer forskning behövs för att verifiera dessa fynd.
I nuläget finns ingen botande eller bromsande behandling. En förutsättning för att
kunna utveckla verksamma behandlingar är dels att ställa korrekt diagnos i tidigt
sjukdomsskede samt att hitta markörer för vilka hjärnförändringar som föreligger. En
sådan sjukdomsmarkör skulle t ex kunna vara ett protein som kan mätas i blod eller
ryggvätska.
Min doktorsavhandling fokuserar dels på bakomliggande faktorers betydelse för
uppkomst av FTD, dels studier av kliniska kännetecken och sjukdomsmarkörer som
kan förbättra diagnostik och ha betydelse för vård och behandling.
I studie I fann vi att proteinet neurofilament light (NFL) i ryggvätskan var förhöjt vid
FTD jämfört med friska kontroller och patienter med Alzheimers sjukdom. Nivån av
NFL var högst i den kliniska undergruppen SD. Vid neuropatologiskt verifierad FTD
fann vi högst NFL-nivåer i de fall där vi inte kunde påvisa sjuklig ansamling av
proteinet tau i hjärnan.
Kliniska symptom och neuropatologiska fynd studerades i tre generationer i en stor
familj med bvFTD där C9ORF72 identifierats (studie II). Vi fann en överraskande
hög förekomst av psykotiska symptom och smärtproblematik (icke typiska
demenssymptom). Den neuropatologiska undersökningen visade att patienterna hade
det sjukliga proteinet TDP-43 i hjärnan.
De oväntade resultaten med hög förekomst av såväl smärtproblematik som psykotiska
symptom motiverade till fortsatta studier av dessa specifika symptom hos ett större
antal patienter.
I arbete III och IV analyserades kliniska journaler och hjärnmaterial från 97
demenspatienter som under livet följts på Psykogeriatriska kliniken i Lund
(nuvarande Minneskliniken) och som vid neuropatologisk undersökning på
Neuropatologen i Lund under åren 1969-2013 påvisats ha FTD-förändringar i
hjärnan.
Vi fann att genomsnittlig ålder vid insjuknandet var 58 år. 93% insjuknade före 70
års ålder. Sjukdomsdurationen varierade mellan 1 och 28 år, men var i genomsnitt 8
år. Vi fann ingen könsskillnad. Ärftlighet för liknande demenssjukdom förelåg hos
40%.
Arbete III fokuserade på kroppsliga klagomål (smärta, bl. a. från mage och tarm,
muskler/skelett, huvudvärk/migrän) samt avvikande smärtreaktion (överdriven eller
utebliven smärtreaktion). Vi fann att långvarig smärtproblematik, utan medicinsk
påvisbar orsak, eller avvikande smärtreaktion förelåg hos ca 40% av patienterna. Ingen
säker koppling till förändringar i specifika hjärnområden eller någon viss
proteinpatologi kunde identifieras.
48
I arbete IV studerades förekomsten av psykotiska symptom och dess eventuella
relation till specifika hjärnförändringar. Psykotiska symptom (hallucinationer,
vanföreställningar, eller paranoia) förekom någon gång under sjukdomsförloppet hos
cirka 1/3 av alla patienter och fanns hos patienter inom alla proteinpatologiska
undergrupper. Allra vanligast var det hos patienter med proteinet FUS eller hos de
patienter där vi inte kunde hitta något specifikt protein. Vi fann en stark koppling
mellan psykotiska symtom och högersidiga hjärnförändringar. I samma studie såg vi
att yngre patienter initialt fick andra diagnoser än FTD, oftast depression eller psykos,
i betydligt högre utsträckning än äldre patienter. 42% av alla FTD patienter fick
initialt en psykiatrisk diagnos och 34% en annan demensdiagnos. Senare i förloppet
fick dock majoriteten korrekt diagnos, men det dröjde i genomsnitt 4 år från de första
sjukdomssymptomen.
Longitudinella studier där man under sjukdomsförloppet fokuserar på olika symptom
och markörer samt i uppföljning även korrelerar dessa fynd till sjukliga förändringar i
hjärnan ökar vår möjlighet att ställa rätt diagnos tidigt och kan i förlängningen bidra
till att finna behandlingsmetoder.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2014
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2014:134
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Department of Psychogeriatrics, Department of Clinical Sciences
Ämne
- Geriatrics
- Psychiatry
Nyckelord
- genetics
- neuropsychiatric symptoms
- protein pathology
- clinical diagnosis
- neuropathology
- biomarkers
- Frontotemporal dementia
Status
Published
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-7619-063-0
Försvarsdatum
6 december 2014
Försvarstid
09:00
Försvarsplats
Stora Föreläsningssalen, Wigerthuset, Klinikgatan 22, Lund
Opponent
- Nenad Bogdanovic (professor)