Development and Resolution of Allergic Airway Inflammation in vivo: effects of therapeutic intervention
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Astma är en folksjukdom. Uppemot 10 % av befolkningen i Sverige har mer eller mindre uttalade symptom. Barn är ofta värst drabbade. Vid astma drar luftrören ihop sig så att det blir svårt att andas. Detta tillstånd kan vara livshotande. Tack vare lång tids intensiv luftvägsforskning är en del mekanismer i sjukdomsförloppet kartlagda. Till exempel karakteriseras bronkslemhinnan av en kronisk inflammation. Den inflammatoriska processen är mycket komplex men en del centrala komponenter har identifierats. Framförallt anses vita blodkroppar, som normalt är viktiga celler i vårt immunförsvar, bidra till den vävnadsskada som ses vid astma. Eosinofilen är den vita blodkropp som i över hundra år blivit särskilt associerad med astma. I sin cellkropp har den många skadliga proteiner, som utsöndras i vävnaden vid astma. Hos astmatiker ses ett ökat antal eosinofiler i blodet och i luftvägarna. Den här avhandlingen har fokuserat på trafiken av eosinofiler till och från luftvägsslemhinnan under såväl utveckling som upplösning av allergisk luftvägsinflammation. För att studera detta experimentellt användes djurmodeller och humana näspolyper som i flera avseenden kan efterlikna enskilda inflammationsprocesser vilka förekommer vid astma.
Eosinofilerna anses försvinna från vävnader genom en programmerad celldöd kallad apoptos. De apoptotiska eosinofilerna tas sedan om hand av städarceller. Den bakomliggande forskningen kring eosinofilapoptos har dock utförts i provröret, sk in vitro-studier. Det har faktiskt saknats relevanta observationer in vivo ( ?i livet?). Det är viktigt att påpeka att försöksresultat med eosinofiler in vitro absolut inte med automatik kan anses gälla för de eosinofiler som är involverade i sjukdomsprocessen in vivo. Intressant nog såg jag och mina medarbetare att eosinofilerna faktiskt försvann från vävanden utan att apoptos förekom. Inga apoptotiska eosinofiler fanns alltså i den levande vävnaden! I stället upptäckte vi att eosinofilerna effektivt eliminerades från slemhinnevävnaden genom utvandring till luftvägslumen. Celler som kommer in i lumen blandas med slem och proteiner och hostas upp eller transporteras med flimmerhår och sväljs. Vi kunde fastställa att massiv utvandring av eosinofiler till luftvägslumen ? en miljon celler eliminerades över varje cm2 slemhinneyta under tre minuter - inte skadade slemhinnan. Detta var viktigt eftersom utvandring av eosinofiler tidigare hade ansetts vara en del i sjukdomen och hade därför förbisetts som gynnsam eliminationsväg. Om celltrafiken in i lumen mobiliseras till exempel med hjälp av nya läkemedel skulle det kunna ge effektiv upplösning av inflammationen vid astma.
Den viktigaste terapin hos astmatiker är antiinflammatoriska steroider. Ett av syftena med denna doktorsavhandling är att undersöka hur en eosinofilrik inflammation i luftvägarna upplöses vid behandling med luftvägssteroider. Först motbevisade vi uppfattningen att steroider verkar genom att inducera eosinofilapoptos. Intressant nog tillät emellertid steroidbehandlingen utvandring av eosinofiler till luftvägslumen under både utveckling och upplösning av astma. Vi upptäckte dessutom att terapeutisk steroidbehandling selektivt hämmade RANTES, ett protein som lockar eosinofiler till luftvägarna. Sålunda skulle framtida läkemedel som specifikt hämmar RANTES också kunna vara särskilt intressanta för behandling av astma.
Induktion av eosinofilapoptos har allmänt föreslagits vara en önskvärd egenskap hos framtida astmaläkemedel. Hos allergiska möss som vi behandlade med apoptosinducerande antikroppar kunde vi för första gången framkalla eosinofilapoptos i luftvägsvävnaden. Dessa apoptotiska eosinofiler togs dessvärre inte om hand av andra celler utan låg kvar i vävnaden och gick i nekros. Detta innebar att deras skadliga proteiner kom ut i vävnaden och förvärrade kraftigt den allergiska inflammationen. Därmed hade våra in vivo upptäckter förvandlat en tänkt behandlingsprincip till en mekanism som kan orsaka astmaanfall.
Astma är en folksjukdom. Uppemot 10 % av befolkningen i Sverige har mer eller mindre uttalade symptom. Barn är ofta värst drabbade. Vid astma drar luftrören ihop sig så att det blir svårt att andas. Detta tillstånd kan vara livshotande. Tack vare lång tids intensiv luftvägsforskning är en del mekanismer i sjukdomsförloppet kartlagda. Till exempel karakteriseras bronkslemhinnan av en kronisk inflammation. Den inflammatoriska processen är mycket komplex men en del centrala komponenter har identifierats. Framförallt anses vita blodkroppar, som normalt är viktiga celler i vårt immunförsvar, bidra till den vävnadsskada som ses vid astma. Eosinofilen är den vita blodkropp som i över hundra år blivit särskilt associerad med astma. I sin cellkropp har den många skadliga proteiner, som utsöndras i vävnaden vid astma. Hos astmatiker ses ett ökat antal eosinofiler i blodet och i luftvägarna. Den här avhandlingen har fokuserat på trafiken av eosinofiler till och från luftvägsslemhinnan under såväl utveckling som upplösning av allergisk luftvägsinflammation. För att studera detta experimentellt användes djurmodeller och humana näspolyper som i flera avseenden kan efterlikna enskilda inflammationsprocesser vilka förekommer vid astma.
Eosinofilerna anses försvinna från vävnader genom en programmerad celldöd kallad apoptos. De apoptotiska eosinofilerna tas sedan om hand av städarceller. Den bakomliggande forskningen kring eosinofilapoptos har dock utförts i provröret, sk in vitro-studier. Det har faktiskt saknats relevanta observationer in vivo ( ?i livet?). Det är viktigt att påpeka att försöksresultat med eosinofiler in vitro absolut inte med automatik kan anses gälla för de eosinofiler som är involverade i sjukdomsprocessen in vivo. Intressant nog såg jag och mina medarbetare att eosinofilerna faktiskt försvann från vävanden utan att apoptos förekom. Inga apoptotiska eosinofiler fanns alltså i den levande vävnaden! I stället upptäckte vi att eosinofilerna effektivt eliminerades från slemhinnevävnaden genom utvandring till luftvägslumen. Celler som kommer in i lumen blandas med slem och proteiner och hostas upp eller transporteras med flimmerhår och sväljs. Vi kunde fastställa att massiv utvandring av eosinofiler till luftvägslumen ? en miljon celler eliminerades över varje cm2 slemhinneyta under tre minuter - inte skadade slemhinnan. Detta var viktigt eftersom utvandring av eosinofiler tidigare hade ansetts vara en del i sjukdomen och hade därför förbisetts som gynnsam eliminationsväg. Om celltrafiken in i lumen mobiliseras till exempel med hjälp av nya läkemedel skulle det kunna ge effektiv upplösning av inflammationen vid astma.
Den viktigaste terapin hos astmatiker är antiinflammatoriska steroider. Ett av syftena med denna doktorsavhandling är att undersöka hur en eosinofilrik inflammation i luftvägarna upplöses vid behandling med luftvägssteroider. Först motbevisade vi uppfattningen att steroider verkar genom att inducera eosinofilapoptos. Intressant nog tillät emellertid steroidbehandlingen utvandring av eosinofiler till luftvägslumen under både utveckling och upplösning av astma. Vi upptäckte dessutom att terapeutisk steroidbehandling selektivt hämmade RANTES, ett protein som lockar eosinofiler till luftvägarna. Sålunda skulle framtida läkemedel som specifikt hämmar RANTES också kunna vara särskilt intressanta för behandling av astma.
Induktion av eosinofilapoptos har allmänt föreslagits vara en önskvärd egenskap hos framtida astmaläkemedel. Hos allergiska möss som vi behandlade med apoptosinducerande antikroppar kunde vi för första gången framkalla eosinofilapoptos i luftvägsvävnaden. Dessa apoptotiska eosinofiler togs dessvärre inte om hand av andra celler utan låg kvar i vävnaden och gick i nekros. Detta innebar att deras skadliga proteiner kom ut i vävnaden och förvärrade kraftigt den allergiska inflammationen. Därmed hade våra in vivo upptäckter förvandlat en tänkt behandlingsprincip till en mekanism som kan orsaka astmaanfall.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2005
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Department of Experimental Medical Science, Lund Univeristy
Ämne
- Basic Medicine
Nyckelord
- Andningsorganen
- Respiratory system
- Medicin (människa och djur)
- Medicine (human and vertebrates)
- Animal models
- Glucocorticoids
- Eosinophils
- Apoptosis
- Asthma
- Allergy
Status
Published
Forskningsgrupp
- Lung Biology
- Respiratory Immunopharmacology
Handledare
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 91-85439-09-6
Försvarsdatum
8 april 2005
Försvarstid
09:00
Försvarsplats
Fernströmssalen, BMC, Lund.
Opponent
- Stephen T Holgate (professor)