On Mechanisms Impairing Airway Host Defence in Cystic Fibrosis
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Cystisk fibros (CF) är en ärftlig sjukdom som orsakas av en defekt jonkanal. Denna defekt ger upphov till en onormal saltbalans i kroppen och följderna blir många. I lungorna och magtarmkanalen produceras ett väldigt segt slem vilket täpper till luftvägarna och medför andningssvårigheter. De slemfyllda lungorna klarar inte av att transportera upp slemmet och istället stannar slemmet kvar i lungorna där det utgör det en grogrund för bakterier att frodas i.
Patienter som lider av CF besväras ofta av infektioner i luftvägarna men det är olika slags bakterier som är vanliga beroende på patientens ålder. Varför det är på detta vis vet man inte. En särskilt besvärlig bakterie heter Pseudomonas aeruginosa och drabbar oftast patienter med CF som är lite äldre.
Vita blodkroppar kommer till lungorna för att eliminera bakterierna. Tyvärr är denna funktion ineffektiv och det blir en ansamling av vita blodkroppar som dör och deras arvsmassa (DNA) bidrar till ett segt luftvägsslem som är ett stort bekymmer.
Vid ett friskt tillstånd kan immunförsvaret ta hand om dessa sjukdomsframkallande bakterier. Men vad händer med immunförsvaret vid cystisk fibros som gör att infektioner i lungorna uppstår?
Det finns flera teorier om varför lungorna drabbas av dessa infektioner, och länge har det spekulerats om ökade saltkoncentrationer i den tunna vätskan som täcker luftvägarna. Denna tunna vätska innehåller massvis med antibakteriella proteiner och normalt sett skyddar den lungorna från sjukdomsframkallande bakterier. Ökade saltkoncentrationer i den tunna vätskan förstör de antibakteriella proteinerna så att de längre inte har någon effekt. Nya rön har visat att det dessutom finns en pH-förskjutning i den tunna vätskan hos cystisk fibros patienter och att denna pH-förskjutning förstör de antibakteriella proteinernas aktivitet i lungorna.
I delarbete I har vi kunnat visa att tillväxtfaktorn Midkine, uttrycks i luftvägarna vid cystisk fibros och att den har antibakteriell effekt mot P. aeruginosa. Både salt- och pH-förskjutningar minskar midkines antibakteriella effekt mot P. aeruginosa. Midkine klyvs även till mindre fragment av enzymer som produceras av P. aeruginosa och neutrofila granulocyter.
I delarbete II har vi kunnat visa att ett ämne som lockar till sig vita blodkroppar (en så kallad kemokin), MIG/CXCL9 uttrycks i luftvägarna vid cystisk fibros och att den har antibakteriell effekt mot P. aeruginosa. Till skillnad från midkine, påverkas inte MIG/CXCL9 särskilt mycket av salt- och pH-förskjutningar. Däremot klyvs MIG/CXCL9 av enzymer som produceras av P. aeruginosa och neutrofila granulocyter till mindre fragment, som har sämre antibakteriell effekt mot P.aeruginosa än fulllängds-proteinet. Detta bidrar samtidigt till en minskad rekrytering av andra celler som också är involverade i att eliminera P. aeruginosa.
I delarbete III har vi kunnat visa att det negativt laddade äggviteämnet osteopontin uttrycks i luftvägarna vid cystisk fibros. Osteopontin binder till och blockerar den antibakteriella effekten av flera kemokiner, men inte de som attraherar ett slags vita blodkroppar (neutrofila) från blodbanan till lungorna. Detta resulterar i en ansamling av neutrofiler och ger samtidigt minskad antibakteriell aktivitet.
I delarbete IV har vi kunnat visa att den neutrofil-rekryterande kemokinen GCP-2/CXCL6 uttrycks i luftvägarna vid cystisk fibros. GCP-2/CXCL6 binder till fritt DNA, men dess antibakteriella och neutrofil-rekryterande aktiviteter påverkas inte avsevärt mycket av denna interaktion.
I avhandlingsarbetet har vi visat på några nya aspekter på hur immunförsvaret i luftvägarna är påverkat och fungerar dåligt vid CF. En förhoppning är att dessa studier tillsammans med annan forskning kan bidra till en bättre behandling för människor som lider av CF.
Cystisk fibros (CF) är en ärftlig sjukdom som orsakas av en defekt jonkanal. Denna defekt ger upphov till en onormal saltbalans i kroppen och följderna blir många. I lungorna och magtarmkanalen produceras ett väldigt segt slem vilket täpper till luftvägarna och medför andningssvårigheter. De slemfyllda lungorna klarar inte av att transportera upp slemmet och istället stannar slemmet kvar i lungorna där det utgör det en grogrund för bakterier att frodas i.
Patienter som lider av CF besväras ofta av infektioner i luftvägarna men det är olika slags bakterier som är vanliga beroende på patientens ålder. Varför det är på detta vis vet man inte. En särskilt besvärlig bakterie heter Pseudomonas aeruginosa och drabbar oftast patienter med CF som är lite äldre.
Vita blodkroppar kommer till lungorna för att eliminera bakterierna. Tyvärr är denna funktion ineffektiv och det blir en ansamling av vita blodkroppar som dör och deras arvsmassa (DNA) bidrar till ett segt luftvägsslem som är ett stort bekymmer.
Vid ett friskt tillstånd kan immunförsvaret ta hand om dessa sjukdomsframkallande bakterier. Men vad händer med immunförsvaret vid cystisk fibros som gör att infektioner i lungorna uppstår?
Det finns flera teorier om varför lungorna drabbas av dessa infektioner, och länge har det spekulerats om ökade saltkoncentrationer i den tunna vätskan som täcker luftvägarna. Denna tunna vätska innehåller massvis med antibakteriella proteiner och normalt sett skyddar den lungorna från sjukdomsframkallande bakterier. Ökade saltkoncentrationer i den tunna vätskan förstör de antibakteriella proteinerna så att de längre inte har någon effekt. Nya rön har visat att det dessutom finns en pH-förskjutning i den tunna vätskan hos cystisk fibros patienter och att denna pH-förskjutning förstör de antibakteriella proteinernas aktivitet i lungorna.
I delarbete I har vi kunnat visa att tillväxtfaktorn Midkine, uttrycks i luftvägarna vid cystisk fibros och att den har antibakteriell effekt mot P. aeruginosa. Både salt- och pH-förskjutningar minskar midkines antibakteriella effekt mot P. aeruginosa. Midkine klyvs även till mindre fragment av enzymer som produceras av P. aeruginosa och neutrofila granulocyter.
I delarbete II har vi kunnat visa att ett ämne som lockar till sig vita blodkroppar (en så kallad kemokin), MIG/CXCL9 uttrycks i luftvägarna vid cystisk fibros och att den har antibakteriell effekt mot P. aeruginosa. Till skillnad från midkine, påverkas inte MIG/CXCL9 särskilt mycket av salt- och pH-förskjutningar. Däremot klyvs MIG/CXCL9 av enzymer som produceras av P. aeruginosa och neutrofila granulocyter till mindre fragment, som har sämre antibakteriell effekt mot P.aeruginosa än fulllängds-proteinet. Detta bidrar samtidigt till en minskad rekrytering av andra celler som också är involverade i att eliminera P. aeruginosa.
I delarbete III har vi kunnat visa att det negativt laddade äggviteämnet osteopontin uttrycks i luftvägarna vid cystisk fibros. Osteopontin binder till och blockerar den antibakteriella effekten av flera kemokiner, men inte de som attraherar ett slags vita blodkroppar (neutrofila) från blodbanan till lungorna. Detta resulterar i en ansamling av neutrofiler och ger samtidigt minskad antibakteriell aktivitet.
I delarbete IV har vi kunnat visa att den neutrofil-rekryterande kemokinen GCP-2/CXCL6 uttrycks i luftvägarna vid cystisk fibros. GCP-2/CXCL6 binder till fritt DNA, men dess antibakteriella och neutrofil-rekryterande aktiviteter påverkas inte avsevärt mycket av denna interaktion.
I avhandlingsarbetet har vi visat på några nya aspekter på hur immunförsvaret i luftvägarna är påverkat och fungerar dåligt vid CF. En förhoppning är att dessa studier tillsammans med annan forskning kan bidra till en bättre behandling för människor som lider av CF.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2015
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2015:96
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Lungmedicine and allergology
Ämne
- Respiratory Medicine and Allergy
Status
Published
Handledare
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-7619-175-0
Försvarsdatum
9 oktober 2015
Försvarstid
09:15
Försvarsplats
Belfragesalen, BMC D15, Klinikgatan 32, Lund
Opponent
- Dominik Hartl