Novel Agonists and Antagonists of Platelet Receptors
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Hjärt- och kärlsjukdomar är den främsta orsaken till en för tidig död för både män och kvinnor i dagens industrialiserade samhällen. I det akuta förloppet av dessa sjukdomar spelar blodplätten (trombocyten) en viktig roll då den är inblandad i bildandet av blodproppar. Den kärnlösa och kortlivade trombocytens roll är vanligen en annan och central i läkningsprosessen av skadade blodkärl. Vid en kärlskada organiserar sig trombocyterna med trådverk av samverkande proteiner för att levra (koagulera) blodet och därmed blodförlust. Trombocyterna använder sig av ytbundna receptorer och frisättning av signalmolekyler för att kommunisera med sin omgivning. En av dessa receptorer, P2Y12 är viktig för att aktivera trombocyten. P2Y12 finns även på ytan av glatt muskulatur i blodkärlsväggen, där den svarar med att kontrahera muskelcellen. Flera läkemedel, däribland clopidogrel och ticagrelor har utvecklats för att förhindra att P2Y12 aktiveras. Clopidogrel måste omvandlas via levern för att aktiveras, vilket innebär att clopidogrel föreligger i låga koncentrationer i blodplasman. Clopidogrel har också påvisats ha en låg effektivitet vid behandling. Ticagrelor är en substans som tillhör den nya generationen P2Y12 blockerare som visat sig ha en bättre blockerande effekt på trombocyter än sina föregångare.
Det finns ett behov av att ta fram nya terapier för att sänka trombocytaktiveringen. Genom att sänka kroppstemperaturen från 37C till 33C (mild hypotermi) sänks kroppsmetabolismen och behovet av syre till organ och vävnader. Detta har gett positiva resultat vid hjärt- och kärlkirurgi, och visat sig vara en metod för att skona vävnad strax innan samt under de kirurgiska ingreppen. Dock har studier på trombocytens svar vid mild hypotermi visat på både en ökad respektive minskad aktivering. Vid en undersökning kunde vi konstatera en ökad trombocyt aktivering vid 33C jämfört med 37C. Vid samma undersökning kunde vi bekräfta att även effektiviteten hos clopidogrel sänktes vid 33C jämfört med 37C.
Eftersom P2Y12 receptorn även uttrycks i glatt muskulatur så skulle i teorin en blockerande substans för P2Y12 receptorn, antingen clopidogrel eller ticagrelor kunna blockera dess aktivering på muskelcellerna i kärlen och förhindra skadliga kärlsammandragningar. Våra undersökningar visade att kontraktionerna i den glatta muskulaturen hämmades utav ticagrelor, medan clopidogrel var verkningslöst. Vi har vid tidigare undersökningar på trombocyter identifierat höga transkriptnivåer för succinatreceptorn (SUCNR1). Vid vidare undersökningar upptäckte vi att denna receptor fanns uttryckt på trombocytens yta och har en egen såväl som förstärkande effekt på trombocyt-aktivering. Aktivering av SUCNR1 visade sig vara beroende av P2Y12 aktivering, frisättning av tromboxan A2, såväl som det SUCNR1 aktiverade PI3Kβ enzymet.
Ett något oväntat fynd gjordes vid en undersökning av signalmolekyler, inblandade i kolesterol-syntesen. Det visade sig att en av signalmolekylerna, farnesyl pyrofosfat (FPP), uppvisade en hämmande effekt på ADP medierad trombocyt aktivering. Preliminära försök visade att det endast var den ADP aktiverade P2Y12-receptorn som blockerades genom närvaro av FPP. Vid senare underökningar kunde vi bekräfta att FPP, vid moderata koncentrationer, verkade hämmande på P2Y12-receptorn, men också att FPP vid låga koncentrationer kan fungera additivt på ADP/P2Y12-medierad trombocyt-aktivering.
Sammanfattningsvis har dessa arbeten, var och en på sitt vis, verkat för en kliniskt och prekliniskt ökad kunskap om trombocytaktivering. Genom studierna angående trombocytaktivering under påverkan av mild hypotermi, har vi visat att kyla ökar trombocytaktivering samt att clopidogrel förlorar en del av sin P2Y12-blockerande effekt. Den kliniska relevansen består i att behålla doserna av anti-trombotiska läkemedel även i de fall där mild kylning används som ett komplement vid operativa ingrepp. Vidare har våra försök visat att P2Y12-hämmaren ticagrelor även har en hämmande effekt på ADP stimulerad P2Y12-receptor inducerad kärlkontraktion, vilket kan vara en viktig terapeutisk egenskap i de fall där kärlväggen är skadad med frilagd underliggande glatt muskulatur. Vi har också identifierat succinat receptorns bakomliggande funktioner för medverkan i trombocytaktivering. Till sist har våra studier visat en ny roll hos en viktig molekyl i kolesterol syntesen, farnesyl pyrofosfat, nämligen den att farnesyl pyrofosfat även visat på antagonistiska- såväl som agonistiska egenskaper på den för trombocyt-aktivering centrala P2Y12 receptorn.
Hjärt- och kärlsjukdomar är den främsta orsaken till en för tidig död för både män och kvinnor i dagens industrialiserade samhällen. I det akuta förloppet av dessa sjukdomar spelar blodplätten (trombocyten) en viktig roll då den är inblandad i bildandet av blodproppar. Den kärnlösa och kortlivade trombocytens roll är vanligen en annan och central i läkningsprosessen av skadade blodkärl. Vid en kärlskada organiserar sig trombocyterna med trådverk av samverkande proteiner för att levra (koagulera) blodet och därmed blodförlust. Trombocyterna använder sig av ytbundna receptorer och frisättning av signalmolekyler för att kommunisera med sin omgivning. En av dessa receptorer, P2Y12 är viktig för att aktivera trombocyten. P2Y12 finns även på ytan av glatt muskulatur i blodkärlsväggen, där den svarar med att kontrahera muskelcellen. Flera läkemedel, däribland clopidogrel och ticagrelor har utvecklats för att förhindra att P2Y12 aktiveras. Clopidogrel måste omvandlas via levern för att aktiveras, vilket innebär att clopidogrel föreligger i låga koncentrationer i blodplasman. Clopidogrel har också påvisats ha en låg effektivitet vid behandling. Ticagrelor är en substans som tillhör den nya generationen P2Y12 blockerare som visat sig ha en bättre blockerande effekt på trombocyter än sina föregångare.
Det finns ett behov av att ta fram nya terapier för att sänka trombocytaktiveringen. Genom att sänka kroppstemperaturen från 37C till 33C (mild hypotermi) sänks kroppsmetabolismen och behovet av syre till organ och vävnader. Detta har gett positiva resultat vid hjärt- och kärlkirurgi, och visat sig vara en metod för att skona vävnad strax innan samt under de kirurgiska ingreppen. Dock har studier på trombocytens svar vid mild hypotermi visat på både en ökad respektive minskad aktivering. Vid en undersökning kunde vi konstatera en ökad trombocyt aktivering vid 33C jämfört med 37C. Vid samma undersökning kunde vi bekräfta att även effektiviteten hos clopidogrel sänktes vid 33C jämfört med 37C.
Eftersom P2Y12 receptorn även uttrycks i glatt muskulatur så skulle i teorin en blockerande substans för P2Y12 receptorn, antingen clopidogrel eller ticagrelor kunna blockera dess aktivering på muskelcellerna i kärlen och förhindra skadliga kärlsammandragningar. Våra undersökningar visade att kontraktionerna i den glatta muskulaturen hämmades utav ticagrelor, medan clopidogrel var verkningslöst. Vi har vid tidigare undersökningar på trombocyter identifierat höga transkriptnivåer för succinatreceptorn (SUCNR1). Vid vidare undersökningar upptäckte vi att denna receptor fanns uttryckt på trombocytens yta och har en egen såväl som förstärkande effekt på trombocyt-aktivering. Aktivering av SUCNR1 visade sig vara beroende av P2Y12 aktivering, frisättning av tromboxan A2, såväl som det SUCNR1 aktiverade PI3Kβ enzymet.
Ett något oväntat fynd gjordes vid en undersökning av signalmolekyler, inblandade i kolesterol-syntesen. Det visade sig att en av signalmolekylerna, farnesyl pyrofosfat (FPP), uppvisade en hämmande effekt på ADP medierad trombocyt aktivering. Preliminära försök visade att det endast var den ADP aktiverade P2Y12-receptorn som blockerades genom närvaro av FPP. Vid senare underökningar kunde vi bekräfta att FPP, vid moderata koncentrationer, verkade hämmande på P2Y12-receptorn, men också att FPP vid låga koncentrationer kan fungera additivt på ADP/P2Y12-medierad trombocyt-aktivering.
Sammanfattningsvis har dessa arbeten, var och en på sitt vis, verkat för en kliniskt och prekliniskt ökad kunskap om trombocytaktivering. Genom studierna angående trombocytaktivering under påverkan av mild hypotermi, har vi visat att kyla ökar trombocytaktivering samt att clopidogrel förlorar en del av sin P2Y12-blockerande effekt. Den kliniska relevansen består i att behålla doserna av anti-trombotiska läkemedel även i de fall där mild kylning används som ett komplement vid operativa ingrepp. Vidare har våra försök visat att P2Y12-hämmaren ticagrelor även har en hämmande effekt på ADP stimulerad P2Y12-receptor inducerad kärlkontraktion, vilket kan vara en viktig terapeutisk egenskap i de fall där kärlväggen är skadad med frilagd underliggande glatt muskulatur. Vi har också identifierat succinat receptorns bakomliggande funktioner för medverkan i trombocytaktivering. Till sist har våra studier visat en ny roll hos en viktig molekyl i kolesterol syntesen, farnesyl pyrofosfat, nämligen den att farnesyl pyrofosfat även visat på antagonistiska- såväl som agonistiska egenskaper på den för trombocyt-aktivering centrala P2Y12 receptorn.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2011
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2011:3
Fulltext
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Department of Cardiology, Clinical sciences, Lund University
Ämne
- Cardiac and Cardiovascular Systems
Nyckelord
- Platelets
- P2Y12
- SUCNR1
- FPP
- hypothermia
Status
Published
Handledare
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-86671-53-2
Försvarsdatum
14 januari 2011
Försvarstid
09:00
Försvarsplats
Segerfalksalen,Wallenberg neurocentrum, BMC, Sölvegatan 17, Lund
Opponent
- Torbjörn Bengtsson (Professor)