Dynamics of HIV coreceptors and their utilization by plasma and cerebrospinal fluid HIV-1 isolates
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
HIV består av två besläktade virusvarianter, HIV-1 och HIV-2. Båda kan orsaka uttalad immunbrist (AIDS) hos drabbade individer, men detta sker långsammare vid HIV-2. HIV-1 är viruset som orsakat den globala HIV epidemin medan HIV-2 främst hittas i Västafrika. HIV infekterar kroppens immunceller genom att binda till vissa äggviteämnen på cellytan. Efter inbindning till CD4-molekylen ändrar virusets ytmolekyler sin struktur. Detta underlättar vidare inbindning till en s.k. HIV coreceptor som fungerar som nyckelhål för viruset. Infektionen fullbordas sedan genom sammansmältning av virusets och cellens membraner.
HIV coreceptorer är kroppsegna proteiner som i grunden utgör en slags antenner på bl.a. immunceller. Där är deras normala uppgift att scanna av omgivningen efter meddelande, som till exempel kan röra sig om signaler från platsen för en infektion/inflammation. Immuncellen svarar på signalen genom att röra sig mot platsen för inflammationen för att t.ex. bekämpa främmande organismer som bakterier och virus. Detta kallas kemotaxi och antennerna benämns kemotaktiska receptorer. Av dessa är de viktigaste coreceptorerna för HIV-1 CCR5 och CXCR4. Nästan alla HIV-1 virus kan använda CCR5 som nyckelhål under hela sjukdomsförloppet, men i senare stadier använder viruset från hälften av drabbade individer även CXCR4. Läkemedel som blockerar CCR5 finns nu tillgängligt för behandling av HIV-1 infektion. Ett flertal andra kemotaktiska receptorer har visat sig kunna fungera som coreceptorer i laboratorieförsök men deras betydelse för infektionen hos drabbade individer är oklar.
I Delarbete I visar vi hur uttrycket av två kemotaktiska receptorer, CCR2 och BLT1, regleras av inflammatoriska och anti-inflammatoriska substanser. Båda dessa receptorer är så kallade HIV coreceptorer och uttrycks bland annat på monocyter som är viktiga målceller för HIV. Arbetet har betydelse för förståelsen av hur trafikeringen av monocyter styrs och kan bidra till ökade kunskaper om deras roll vid HIV infektion. Vidare ger arbetet stöd för att läkemedel som är verksamma mot inflammation även skulle kunna påverka cellers mottaglighet för HIV genom att påverka uttrycket av coreceptorer.
HIV viruset invaderar även hjärnan tidigt i förloppet och obehandlad infektion orsakar ofta neurologiska komplikationer och demensutveckling. Målceller för HIV i hjärnan utgörs av immunceller såsom mikroglia och makrofager. Tidigare studier har visat att viruset i hjärnan ofta skiljer sig ifrån blodisolat. I vätskan som omger hjärnan och ryggmärgen (cerebrospinalvätskan) finner man virus som ofta kommer från infekterade hjärnceller. Vi har studerat parade blod- och cerebrospinalvätskevirus från HIV-1 infekterade patienter och har kunnat visa att skillnader i användande av coreceptorer är vanliga.
De viktigaste fynden inkluderar:
1. Virus från hjärnan använde framförallt CCR5 även när det i blodet fanns virus som använde CXCR4. Detta återspeglar sannolikt en fördel att använda CCR5 vid infektion av målceller i hjärnan. Vidare innebär detta att läkemedel som blockerar denna receptor eventuellt kan fungera på hjärninfektionen även när virus i blodet inte påverkas.
2. Coreceptorn CCR3 används i högre grad av isolat från hjärnan och framförallt vid höga virusnivåer i cerebrospinalvätskan. Detta indikerar att CCR3 kan vara viktig för virusets förmåga att replikera i hjärnan. Att högre virusnivåer kunde kopplas till användande av CCR3 ger ett slags bevis för receptorns betydelse i verkligheten som aldrig tidigare visats. Fyndet är av betydelse för förståelsen av hjärninfektionen och öppnar för alternativa behandlingsmöjligheter genom blockad av CCR3.
3. HIV-1 kan indelas i s.k. subtyper varav subtyp C orsakar ca 50 % av den globala epidemin och 80 % av infektioner i Afrika söder om Sahara. Vi fann att hjärnisolaten från flertalet patienter med subtyp C infektion kunde använda receptorn CXCR6 som coreceptor. Även detta sammanföll med oväntat höga virusnivåer i cerebrospinalvätskan. Fyndet gav en hög statistisk säkerhet men bekräftande studier krävs eftersom det rörde sig om få patienter. Resultatet kan ha stor betydelse eftersom höga virusnivåer i cerebrospinalvätska har visat sig korrelera till neurologiska komplikationer vid HIV-1 infektion
4. Vid sena stadier av HIV-1 infektion har viruset utvecklat ett annorlunda sätt att utnyttja coreceptorer, antingen genom att även använda även CXCR4, eller genom att använda CCR5 mer effektivt. Genom att använda oss av genetiskt modifierade CXCR4/CCR5 blandreceptorer kunde vi bekräfta att CCR5 används olika av virus från patienter i tidig och sen HIV-1 sjukdom. Isolaten från patienter med sen sjukdom hade dessutom en nedsatt basal känslighet för CCR5 antagonister som nu finns tillgängliga för behandling av HIV-1 infektion. Fynden indikerar att CCR5 antagonister är mest effektiva innan immunförsvaret hos infekterade individer försvagats så mycket att mindre känsliga virusvarianter dyker upp.
HIV består av två besläktade virusvarianter, HIV-1 och HIV-2. Båda kan orsaka uttalad immunbrist (AIDS) hos drabbade individer, men detta sker långsammare vid HIV-2. HIV-1 är viruset som orsakat den globala HIV epidemin medan HIV-2 främst hittas i Västafrika. HIV infekterar kroppens immunceller genom att binda till vissa äggviteämnen på cellytan. Efter inbindning till CD4-molekylen ändrar virusets ytmolekyler sin struktur. Detta underlättar vidare inbindning till en s.k. HIV coreceptor som fungerar som nyckelhål för viruset. Infektionen fullbordas sedan genom sammansmältning av virusets och cellens membraner.
HIV coreceptorer är kroppsegna proteiner som i grunden utgör en slags antenner på bl.a. immunceller. Där är deras normala uppgift att scanna av omgivningen efter meddelande, som till exempel kan röra sig om signaler från platsen för en infektion/inflammation. Immuncellen svarar på signalen genom att röra sig mot platsen för inflammationen för att t.ex. bekämpa främmande organismer som bakterier och virus. Detta kallas kemotaxi och antennerna benämns kemotaktiska receptorer. Av dessa är de viktigaste coreceptorerna för HIV-1 CCR5 och CXCR4. Nästan alla HIV-1 virus kan använda CCR5 som nyckelhål under hela sjukdomsförloppet, men i senare stadier använder viruset från hälften av drabbade individer även CXCR4. Läkemedel som blockerar CCR5 finns nu tillgängligt för behandling av HIV-1 infektion. Ett flertal andra kemotaktiska receptorer har visat sig kunna fungera som coreceptorer i laboratorieförsök men deras betydelse för infektionen hos drabbade individer är oklar.
I Delarbete I visar vi hur uttrycket av två kemotaktiska receptorer, CCR2 och BLT1, regleras av inflammatoriska och anti-inflammatoriska substanser. Båda dessa receptorer är så kallade HIV coreceptorer och uttrycks bland annat på monocyter som är viktiga målceller för HIV. Arbetet har betydelse för förståelsen av hur trafikeringen av monocyter styrs och kan bidra till ökade kunskaper om deras roll vid HIV infektion. Vidare ger arbetet stöd för att läkemedel som är verksamma mot inflammation även skulle kunna påverka cellers mottaglighet för HIV genom att påverka uttrycket av coreceptorer.
HIV viruset invaderar även hjärnan tidigt i förloppet och obehandlad infektion orsakar ofta neurologiska komplikationer och demensutveckling. Målceller för HIV i hjärnan utgörs av immunceller såsom mikroglia och makrofager. Tidigare studier har visat att viruset i hjärnan ofta skiljer sig ifrån blodisolat. I vätskan som omger hjärnan och ryggmärgen (cerebrospinalvätskan) finner man virus som ofta kommer från infekterade hjärnceller. Vi har studerat parade blod- och cerebrospinalvätskevirus från HIV-1 infekterade patienter och har kunnat visa att skillnader i användande av coreceptorer är vanliga.
De viktigaste fynden inkluderar:
1. Virus från hjärnan använde framförallt CCR5 även när det i blodet fanns virus som använde CXCR4. Detta återspeglar sannolikt en fördel att använda CCR5 vid infektion av målceller i hjärnan. Vidare innebär detta att läkemedel som blockerar denna receptor eventuellt kan fungera på hjärninfektionen även när virus i blodet inte påverkas.
2. Coreceptorn CCR3 används i högre grad av isolat från hjärnan och framförallt vid höga virusnivåer i cerebrospinalvätskan. Detta indikerar att CCR3 kan vara viktig för virusets förmåga att replikera i hjärnan. Att högre virusnivåer kunde kopplas till användande av CCR3 ger ett slags bevis för receptorns betydelse i verkligheten som aldrig tidigare visats. Fyndet är av betydelse för förståelsen av hjärninfektionen och öppnar för alternativa behandlingsmöjligheter genom blockad av CCR3.
3. HIV-1 kan indelas i s.k. subtyper varav subtyp C orsakar ca 50 % av den globala epidemin och 80 % av infektioner i Afrika söder om Sahara. Vi fann att hjärnisolaten från flertalet patienter med subtyp C infektion kunde använda receptorn CXCR6 som coreceptor. Även detta sammanföll med oväntat höga virusnivåer i cerebrospinalvätskan. Fyndet gav en hög statistisk säkerhet men bekräftande studier krävs eftersom det rörde sig om få patienter. Resultatet kan ha stor betydelse eftersom höga virusnivåer i cerebrospinalvätska har visat sig korrelera till neurologiska komplikationer vid HIV-1 infektion
4. Vid sena stadier av HIV-1 infektion har viruset utvecklat ett annorlunda sätt att utnyttja coreceptorer, antingen genom att även använda även CXCR4, eller genom att använda CCR5 mer effektivt. Genom att använda oss av genetiskt modifierade CXCR4/CCR5 blandreceptorer kunde vi bekräfta att CCR5 används olika av virus från patienter i tidig och sen HIV-1 sjukdom. Isolaten från patienter med sen sjukdom hade dessutom en nedsatt basal känslighet för CCR5 antagonister som nu finns tillgängliga för behandling av HIV-1 infektion. Fynden indikerar att CCR5 antagonister är mest effektiva innan immunförsvaret hos infekterade individer försvagats så mycket att mindre känsliga virusvarianter dyker upp.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2012
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2012:76
Fulltext
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Section of Rheumatology
Ämne
- Infectious Medicine
Status
Published
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-87189-39-5
Försvarsdatum
8 juni 2012
Försvarstid
13:00
Försvarsplats
Rune Grubb salen, BMC, Sölvegatan 19, Lund
Opponent
- Claus Nielsen (Ass Prof)