Aggressiva hjärntumörer växer i en extrem miljö som präglas av syrebrist, näringsbrist, lågt pH och kronisk cellstress. Inuti tumören råder förhållanden som normalt skulle skada eller döda friska celler, men som tumörcellerna har utvecklat sätt att anpassa sig till. Samtidigt är dessa tumörer ofta inte mottagliga för dagens tillgängliga behandlingar.
På längre sikt hoppas vi att vårt arbete ska leda till nya, mer effektiva behandlingar för en hårt drabbad patientgrupp
I en studie ledd från Lunds universitet som publiceras i Nature Cell Biology, visar forskare nu att tumörceller i aggressiva hjärntumörer, glioblastom, och metastaser i centrala nervsystemet, kan undkomma celldöd genom att bygga upp ett sockerrikt ytskikt runt sig själva, något som inte varit känt förrän nu.
– Det här förändrar bilden av hur aggressiv cancer anpassar sig för att överleva i den extrema tumörmiljön i hjärnan, säger Mattias Belting, professor i onkologi vid Lunds universitet, samt överläkare i neuro-onkologi vid Skånes universitetssjukhus, som lett studien.
Sockerskölden fungerar som ett skyddande filter som begränsar upptaget av fettpartiklar från omgivningen - fetter som annars kan bli toxiska i tumörens inre miljö. På så vis kan cancercellerna undvika ferroptos, en särskilt destruktiv form av celldöd. Enkelt uttryckt handlar ferroptos om att fetter börjar oxidera och ”härskna”, vilket till slut får cellen att kollapsa.
På molekylär nivå består denna sockersköld av långa sockerkedjor som byggs upp på tumörcellens yta. Forskarna visar att denna struktur är särskilt rik på ett en komplex sockerstruktur som kallas kondroitinsulfat, och att det är just denna molekyl som gör sockerskölden tät och skyddande.
Tumörcellens dubbla skydd mot celldöd
Tumörceller använder inte bara en, utan flera sätt att försvara sig på. Förutom den skyddande sockerskölden, lagrar de även fett i små droppar inne i cellen. Dessa fettdroppar fungerar som ett slags förråd som fångar upp skadliga fetter och hindrar dem från att skada cellen.
– Vi såg att dessa två mekanismer – sockerskölden och fettdropparna – samarbetar. Därför ville vi undersöka vad som händer om man slår ut båda samtidigt, säger Anna Bång-Rudenstam, doktorand och läkarstuderande vid Lunds universitet och försteförfattare till studien.
Forskarna utvecklade experimentella strategier som hämmar bildningen av kondroitinsulfat – den sockerstruktur som bygger upp tumörcellens skyddande sockersköld – och samtidigt blockerar cellens möjlighet att lagra fett i fettdroppar.
I experiment där de slog ut både bildningen av sockerskölden och cellens förmåga att lagra fett på ett säkert sätt, kollapsade tumörcellernas försvar. Fettpartiklarna kunde varken stängas ute eller lagras, vilket ledde till snabb ferroptotisk celldöd.
– Den experimentella kombinationsbehandlingen angriper tumörcellernas försvarsmekanismer. När de försvinner blir tumörcellerna känsliga för oxiderade fetter som orsakar ferroptotisk celldöd, säger Anna Bång-Rudenstam.
Resultaten bygger på analyser av tumörmaterial från patienter, bland annat celler som isolerats direkt efter hjärnkirurgi, och så kallade organoider – små tredimensionella tumörmodeller som bättre återspeglar hur tumörer beter sig i patienten. Forskarna såg att samma sockersköld som byggdes upp i glioblastom också fanns i metastaser som spritt sig till centrala nervsystemet från malignt melanom, lungcancer och njurcancer.
– På längre sikt hoppas vi att vårt arbete ska leda till nya, mer effektiva behandlingar för en hårt drabbad patientgrupp, säger Mattias Belting.
Studien är ett samarbete mellan forskare vid Lunds universitet, Umeå universitet, Uppsala universitet samt University of California, San Diego.