Melanom är den allvarligaste formen av hudcancer. Trots stora framsteg med immunterapier saknas idag effektiva behandlingar för patienter i avancerade stadier. Nu visar en internationell studie, ledd av forskare vid Lunds universitet, att vissa melanomtumörer är särskilt beroende av två centrala processer i cellernas mitokondrier – cellernas ”kraftverk”. Fynden, som publiceras i den vetenskapliga tidskriften CANCER, öppnar för nya möjligheter att behandla sjukdomen med redan existerande läkemedel.
Mitokondrier är sedan länge kända för sin roll i cellernas energiproduktion, men deras betydelse för cancerutveckling har fått begränsad uppmärksamhet inom melanomforskning. Den nya studien visar att melanom med snabb tillväxt ofta har överaktiva mitokondrier, särskilt när det gäller proteinsyntesen.
Forskarna kartlade melanomcellernas mitokondriella signatur, som är ett slags biologiskt fingeravtryck som avslöjar hur aktiva melanomcellernas ”kraftverk” mitokondrierna är.
– Vi identifierade en mitokondriell signatur som är särskilt aktiv i de mest aggressiva melanomtumörerna. Det handlar om tumörer där mitokondriernas egen proteintillverkning sker i hög takt och verkar driva tumörtillväxten. Men det utgör samtidigt en potentiell svaghet, säger Jeovanis Gil, forskare i klinisk kemi vid Lunds universitet och sisteförfattare till studien. Forskargruppen bakom studien fokuserar på att studera mitokondriernas roll i melanom och andra cancerformer.
Forskarna analyserade vävnadsprover från både frisk hud och melanomtumörer – totalt 151 prover, insamlade från såväl levande patienter som avlidna donatorer. De såg att mitokondriella funktioner – särskilt energiproduktionen (oxidativ fosforylering) och den mitokondriella proteinsyntesen – var kraftigt uppreglerade i de mest behandlingsresistenta melanomtumörerna, framför allt hos patienter med BRAF-mutationer och metastaser.
Läkemedel fick stopp på tumördrivande processeser
Med hjälp av redan godkända läkemedel kunde forskarna i laboratoriemiljö stoppa dessa tumördrivande processer genom att hämma mitokondriernas funktion. Genom att behandla melanomceller med specifika OXPHOS-hämmare och tre olika antibiotika (doxycyklin, tigecyklin, azitromycin) – som normalt används för att hindrar bakteriers proteinsyntes – kunde man effektivt eliminera cancercellerna, medan friska celler klarade sig.
Forskarna menar att resultaten stärker argumenten för att rikta in sig på mitokondriernas aktivitet som en del avframtida behandlingar mot avancerat melanom. Eftersom de läkemedel som använts redan är godkända för behandling av människor, öppnar fynden för möjligheten att använda dem för ett nytt ändamål, vilket kan påskynda vägen till kliniska prövningar.
– Resultaten gäller laboratoriestudier i celler och analyser av patientvävnad. Fynden pekar på en lovande väg för kombinationsbehandling med läkemedel som redan är godkända och tillgängliga för andra ändamål. Men vi har inte gjort några kliniska studier, det behövs för att se om detta även håller i människa. Så detta är därför ett första steg, mendet visar att mitokondrier inte bara är en del av cancerprocessen – de kan också vara tumörens akilleshäl, säger Jeovanis Gil.
Mitokondriell aktivitet som biomarkör för återfallsrisk
Forskarna ser också möjligheten att mitokondriell aktivitet kan användas som en biomarkör för att bedöma risken för återfall, även i tidiga stadier av sjukdomen.
– Dessa signaturer kan mätas i vanliga vävnadsprover, vilket skulle kunna vara en tydlig markör för att identifiera patienter som redan i tidigt stadium kan ha nytta av sådan behandling. Vi ser att markören finns där redan från början.
Studien är ett samarbete mellan forskare i Sverige, Ungern, Brasilien, Sydkorea och USA och har bland annat finansierats av Berta Kamprads stiftelse samt Crafoordska stiftelsen.
Den fortsatta forskningen om mitokondriella sårbarheter i melanom kommer att stödjas av Fru Berta Kamprads stiftelse under de kommande fyra åren.