Hypoxic Adaptation and Arsenic Trioxide Treatment in Small Cell Lung Carcinoma
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Cancer är ett samlingsnamn för en grupp av sjukdomar som karakteriseras av att cellerna
delar sig okontrollerat, till skillnad mot kroppens friska celler. Det leder till att en tumör
kan bildas och cellerna kan därifrån sprida sig till andra delar av kroppen och ge upphov
till dottertumörer, även kallade metastaser. I Sverige uppskattar man att cirka var tredje
person kommer någon gång under sin livstid att drabbas av cancer. Lungcancer är den
tumörform som flest människor dör utav och i världen mister cirka 1,3 miljoner
människor livet årligen av sjukdomen. Lungcancer klassificeras i två subgrupper beroende
på tumörcellernas specifika kännetecken och utifrån det bestäms valet av
behandlingsmetod. Majoriteten av lungcancerpatienter drabbas av icke-småcellig
lungcancer, medan 15-18% av tumörerna klassificeras som småcellig lungcancer (SCLC).
En starkt bidragande orsak till lungcancer är tobaksrökning och SCLC är en av de
tumörformer som är starkast kopplad till rökning. SCLC är en mycket aggressiv
tumörform på grund av att tumörcellerna delar sig väldigt fort och sprider sig snabbt till
andra organ i kroppen, till följd av det är prognosen väldigt dålig för dessa patienter.
Dagens behandling för SCLC-patienter innefattas av cellgifter, vilket patienterna till att
börja med svarar väldigt bra på. Tyvärr får en stor grupp av patienterna återfall inom en
tvåårsperiod på grund av att tumörcellerna utvecklar okänslighet mot flera cellgifter. Det
är ett av de största hindren mot effektiv behandling och idag finns det inget bra läkemedel
som kan användas mot återfallen.
I tusentals år har arsenikföreningar använts för behandling av flertalet sjukdomar, men
när modernare behandlingsformer som cellgifter och strålning kom in i bilden slutade
man använda arsenik. På 1970-talet började man undersöka arseniktrioxids celldödseffekt
på cancerformen akut promyelocytisk leukemi (APL). Det visade sig senare vara en
mycket effektiv behandling med lindriga biverkningar och idag används arseniktrioxid
som behandling av APL-patienter som har fått återfall. Arseniktrioxids effekt på flertalet
andra tumörformer har sedan dess studerats och forskning i vår grupp har tidigare visat
att tumörceller etablerade från barncancerformen neuroblastom är känsliga för
arseniktrioxid, trots att de inte är känsliga för cellgifter. I artikel I har vi studerat
arseniktrioxids celldödseffekt på SCLC-celler i jämförelse med cellgifter som används i
kliniken idag. Vi har funnit att SCLC-celler dör när vi utsätter dem för kliniskt relevanta
koncentrationer av arseniktrioxid och att tumörtillväxten hämmas hos möss. Vi visar även
att effekten bibehålls vid låga syretryck, vilket är känt att minska tumörcellers känslighet
mot cellgifter.
Kroppens alla celler behöver näring och syre för att kunna växa och dela sig. Syrefattiga
(hypoxiska) område uppstår ofta i tumörer till följd av tumörcellernas snabba
delningsförmåga och försämrad blodtillförsel. Det beror på att nya blodkärl inte hinner
bildas i samma takt som tumören växer samt att de nybildade kärlen oftast inte är lika
funktionella. Cellerna anpassar sig till omgivningen genom att stabilisera och aktivera
proteinerna Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-1α och HIF-2α. Det bidrar till förändrad
aktivitet i cellen och processer som kräver mindre energi samt nybildande av kärl främjas
för att kunna trygga cellens överlevnad och tillväxt. Tidigare studier har visat att HIF-1α
och HIF-2α reglerar anpassningen till syrebrist vid olika tidpunkter, då HIF-1α aktiveras
vid korta tidpunkter medan HIF-2α vid mer långvarig hypoxi. Tumörcellers anpassning
till syrebrist är starkt kopplat till ökad tumöraggressivitet och sämre prognos.
I denna avhandling har jag framförallt studerat förekomsten av HIF-1α och HIF-2α i
SCLC samt tumörcellernas anpassningsförmåga till den låga syretillgången. Vi har funnit
att SCLC saknar HIF-2α, medan HIF-1α förekommer vid både kortare och längre
tidpunkter av syrebrist (Artikel II). Tumörcellerna anpassar sig mycket väl till miljön trots
att regleringen endast drivs av HIF-1α. Genom att behandla tumörcellerna med en
substans så att förekomsten av proteinet HIF-1α hämmas, har vi kunnat studera
betydelsen av HIF-aktivitet för överlevnad och celldelning vid syrebrist (Artikel II och III).
Till vår förvåning fann vi att SCLC-celler utan HIF-1α överlever vid syrebrist och delar
sig i samma hastighet som de celler som har proteinet HIF-1α. Vi kunde även visa att
tumörtillväxten i möss inte påverkas, vilket tyder på att SCLC-cellers anpassning till
syrebrist inte är beroende av HIF-aktivitet.
Vid syrebrist främjar HIF-1α en nedbrytningsprocess av sockerarten glukos för att
tumörcellerna ska kunna producera energi. Intressant är att de SCLC-celler som inte har
HIF-1α fortfarande kan behålla samma energinivå som de tumörceller som har rikligt
med HIF-1α (Artikel III). Våra resultat pekar på att SCLC-celler även använder sig utav
glutamin för att kunna bilda energi och byggstenar, oberoende av syretillgången. Det
stimulerar SCLC-cellernas överlevnad och dess snabba celltillväxt. Våra resultat tyder på
att nedbrytningsprocessen av glutamin stimuleras när tillgången till proteinet HIF-1α
hämmas. Denna process är inte beroende av HIF-1α utan denna reglering styrs av
proteinet Myc och på grund av genetiska förändringar finns ofta Myc-proteinet i stor
mängd i SCLC celler. Våra resultat antyder att SCLC-celler som har höga nivåer av
proteinet Myc anpassar sig till en syrefattig miljö genom att stimulera glutaminnedbrytning,
vilket är oberoende av HIF-aktivitet.
Cancer är ett samlingsnamn för en grupp av sjukdomar som karakteriseras av att cellerna
delar sig okontrollerat, till skillnad mot kroppens friska celler. Det leder till att en tumör
kan bildas och cellerna kan därifrån sprida sig till andra delar av kroppen och ge upphov
till dottertumörer, även kallade metastaser. I Sverige uppskattar man att cirka var tredje
person kommer någon gång under sin livstid att drabbas av cancer. Lungcancer är den
tumörform som flest människor dör utav och i världen mister cirka 1,3 miljoner
människor livet årligen av sjukdomen. Lungcancer klassificeras i två subgrupper beroende
på tumörcellernas specifika kännetecken och utifrån det bestäms valet av
behandlingsmetod. Majoriteten av lungcancerpatienter drabbas av icke-småcellig
lungcancer, medan 15-18% av tumörerna klassificeras som småcellig lungcancer (SCLC).
En starkt bidragande orsak till lungcancer är tobaksrökning och SCLC är en av de
tumörformer som är starkast kopplad till rökning. SCLC är en mycket aggressiv
tumörform på grund av att tumörcellerna delar sig väldigt fort och sprider sig snabbt till
andra organ i kroppen, till följd av det är prognosen väldigt dålig för dessa patienter.
Dagens behandling för SCLC-patienter innefattas av cellgifter, vilket patienterna till att
börja med svarar väldigt bra på. Tyvärr får en stor grupp av patienterna återfall inom en
tvåårsperiod på grund av att tumörcellerna utvecklar okänslighet mot flera cellgifter. Det
är ett av de största hindren mot effektiv behandling och idag finns det inget bra läkemedel
som kan användas mot återfallen.
I tusentals år har arsenikföreningar använts för behandling av flertalet sjukdomar, men
när modernare behandlingsformer som cellgifter och strålning kom in i bilden slutade
man använda arsenik. På 1970-talet började man undersöka arseniktrioxids celldödseffekt
på cancerformen akut promyelocytisk leukemi (APL). Det visade sig senare vara en
mycket effektiv behandling med lindriga biverkningar och idag används arseniktrioxid
som behandling av APL-patienter som har fått återfall. Arseniktrioxids effekt på flertalet
andra tumörformer har sedan dess studerats och forskning i vår grupp har tidigare visat
att tumörceller etablerade från barncancerformen neuroblastom är känsliga för
arseniktrioxid, trots att de inte är känsliga för cellgifter. I artikel I har vi studerat
arseniktrioxids celldödseffekt på SCLC-celler i jämförelse med cellgifter som används i
kliniken idag. Vi har funnit att SCLC-celler dör när vi utsätter dem för kliniskt relevanta
koncentrationer av arseniktrioxid och att tumörtillväxten hämmas hos möss. Vi visar även
att effekten bibehålls vid låga syretryck, vilket är känt att minska tumörcellers känslighet
mot cellgifter.
Kroppens alla celler behöver näring och syre för att kunna växa och dela sig. Syrefattiga
(hypoxiska) område uppstår ofta i tumörer till följd av tumörcellernas snabba
delningsförmåga och försämrad blodtillförsel. Det beror på att nya blodkärl inte hinner
bildas i samma takt som tumören växer samt att de nybildade kärlen oftast inte är lika
funktionella. Cellerna anpassar sig till omgivningen genom att stabilisera och aktivera
proteinerna Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-1α och HIF-2α. Det bidrar till förändrad
aktivitet i cellen och processer som kräver mindre energi samt nybildande av kärl främjas
för att kunna trygga cellens överlevnad och tillväxt. Tidigare studier har visat att HIF-1α
och HIF-2α reglerar anpassningen till syrebrist vid olika tidpunkter, då HIF-1α aktiveras
vid korta tidpunkter medan HIF-2α vid mer långvarig hypoxi. Tumörcellers anpassning
till syrebrist är starkt kopplat till ökad tumöraggressivitet och sämre prognos.
I denna avhandling har jag framförallt studerat förekomsten av HIF-1α och HIF-2α i
SCLC samt tumörcellernas anpassningsförmåga till den låga syretillgången. Vi har funnit
att SCLC saknar HIF-2α, medan HIF-1α förekommer vid både kortare och längre
tidpunkter av syrebrist (Artikel II). Tumörcellerna anpassar sig mycket väl till miljön trots
att regleringen endast drivs av HIF-1α. Genom att behandla tumörcellerna med en
substans så att förekomsten av proteinet HIF-1α hämmas, har vi kunnat studera
betydelsen av HIF-aktivitet för överlevnad och celldelning vid syrebrist (Artikel II och III).
Till vår förvåning fann vi att SCLC-celler utan HIF-1α överlever vid syrebrist och delar
sig i samma hastighet som de celler som har proteinet HIF-1α. Vi kunde även visa att
tumörtillväxten i möss inte påverkas, vilket tyder på att SCLC-cellers anpassning till
syrebrist inte är beroende av HIF-aktivitet.
Vid syrebrist främjar HIF-1α en nedbrytningsprocess av sockerarten glukos för att
tumörcellerna ska kunna producera energi. Intressant är att de SCLC-celler som inte har
HIF-1α fortfarande kan behålla samma energinivå som de tumörceller som har rikligt
med HIF-1α (Artikel III). Våra resultat pekar på att SCLC-celler även använder sig utav
glutamin för att kunna bilda energi och byggstenar, oberoende av syretillgången. Det
stimulerar SCLC-cellernas överlevnad och dess snabba celltillväxt. Våra resultat tyder på
att nedbrytningsprocessen av glutamin stimuleras när tillgången till proteinet HIF-1α
hämmas. Denna process är inte beroende av HIF-1α utan denna reglering styrs av
proteinet Myc och på grund av genetiska förändringar finns ofta Myc-proteinet i stor
mängd i SCLC celler. Våra resultat antyder att SCLC-celler som har höga nivåer av
proteinet Myc anpassar sig till en syrefattig miljö genom att stimulera glutaminnedbrytning,
vilket är oberoende av HIF-aktivitet.
Avdelning/ar
- Institutionen för translationell medicin
- BioCARE: Biomarkers in Cancer Medicine improving Health Care, Education and Innovation
Publiceringsår
2013
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
2013:99
Fulltext
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Molecular Medicine
Ämne
- Cancer and Oncology
Nyckelord
- small cell lung carcinoma
- arsenic trioxide
- hypoxia
- hypoxia-inducible factors
- survival
- proliferation
- glycolysis
- glutamine metabolism
- MYC
Status
Published
Handledare
- Sven Påhlman
- Helen Pettersson
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 978-91-87449-71-0
Försvarsdatum
27 september 2013
Försvarstid
09:15
Försvarsplats
Forum conference room, Ideon Agora, Scheelevägen 15, Lund
Opponent
- Ola Nilsson (M.D., Ph.D.)