Pancreatic Cancer - Early Detection, Prognostic Factors, and Treatment
Författare
Summary, in Swedish
Popular Abstract in Swedish
Pankreascancer, cancer i bukspottkörteln, är den fjärde vanligaste orsaken till död i
cancer och årligen insjuknar cirka 1000 patienter i Sverige. Överlevnaden är kort
med en 5-årsöverlevnad på endast 6 procent. Pankreascancer orsakar, förutom
lidande, också betydande kostnader för såväl den medicinska vården, som förluster
för samhället, exempelvis i form av förtida död.
Eftersom symtomen vid pankreascancer är vaga och ofta uppträder i ett sent skede
av sjukdomen finns det ett stort behov av att förbättra den tidiga diagnostiken.
Idag finns inga godkända diagnostiska biomarkörer för pankreascancer. Genom att
söka efter proteinsekvenser i blodprov med s.k. masspektrometri kan nya
biomarkörer för pankreascancer identifieras. Dessa markörer skulle kunna
användas inom sjukvården för att i ett tidigt skede upptäcka om en patient bär på
en tumör i pankreas innan den har spridit sig till andra organ. Då ökar möjligheten
att bota patienten med operation.
Det är väsentligt med en korrekt bedömning av prognosen för varje patient för att
styra val av behandling. Det finns flera prognostiska modeller beskrivna i
litteraturen, men det saknas fortfarande ett etablerat prognostiskt system.
Nuvarande stadieindelning, s.k. TNM-klassifikationen tar inte hänsyn till faktorer
utöver T-stadium (primärtumörens storlek och utbredning), N-stadium (spridning
till regionala lymfkörtlar) och M-stadium (förekomst av fjärrmetastaser). För
patienter som genomgår kirurgi är TNM-indelningen inte tillräckligt pålitlig för att
förutsäga den enskilde patientens prognos efter operation. En modell för
prediktering av överlevnad kan baseras på s.k. artificiella neurala nätverk, en
avancerad datoriserad optimeringsmodell som kan analysera icke-linjära samband.
Pankreascancer är svårbehandlad och det finns därmed en stor potential för
terapiförbättringar. Kirurgin (Whipples operation) har successivt förfinats och
dödsfall i samband med operation har minskat och är idag några enstaka procent.
Det är visat att centralisering av pankreaskirurgi till högvolymscentra har haft en
viktig roll i detta. Cytostatika (cellgifter) kan ges som efterbehandling efter
kirurgi eller som behandling när tumören växer så att den inte kan opereras.
Tyvärr är resistens mot cytostatika ett vanligt problem och fortsatta förbättringar
av resultaten kräver ökad förståelse av tumörbiologin och ny typ av
individanpassad behandling. MUC4 är ett cellyteprotein som ofta finns i vävnad
från patienter med pankreascancer men som saknas i normal pankreas. Detta
protein har i tidigare experimentella studier kunnat kopplas till cytostatikaresistens.
Terapi riktad mot MUC4 kan därför utgöra en framtida
behandlingsstrategi mot pankreascancer.
I delarbete I studerades värdet av masspektrometri för att påvisa proteinmarkörer i
serum tidigt i förloppet vid pankreascancer. Vid en jämförelse mellan operabel
pankreascancer, godartade pankreassjukdomar och friska individer, identifierades
134 serumproteiner som kunde särskilja grupperna från varandra, varav 40
proteiner var uppreglerade vid pankreascancer. Flera av dessa proteiner kunde via
interaktionsanalyser kopplas till p53, ett protein som har en central roll vid
uppkomst av pankreascancer. Resultaten från denna studie är ett viktigt steg i
utvecklingen av ett enkelt blodbaserat diagnostiskt test för pankreascancer.
I delarbete II utvecklades en algoritm för prognostisering av pankreascancer med
hjälp av artificiella neurala nätverk. Riskfaktorer tillgängliga i daglig klinisk praxis
och som bidrar till sämre prognos vid pankreascancer identifierades och
rangordnades. En modell togs fram som hade bättre prediktionsförmåga än
traditionell statistik analys.
I delarbete III kartlades alla patienter som genomgått Whipples operation i Lund
under perioden 2000-2012. Totalt 221 patienter inkluderades. Resultaten visade att
sedan övergången till högvolymskirurgi (definierat som 25 eller fler operationer
per år) har de operativa resultaten förbättrats vad gäller blodförlust vid operation,
operationstid, blödningskomplikationer, risk för reoperation och vårdtid. Operativ
mortalitet minskade från 4 till 0 procent.
I delarbete IV studerades uttrycket av MUC4 i vävnad från primär pankreascancer
och matchade lymfkörtelmetastaser. Resultaten visade att majoriteten av
primärtumörerna uttryckte MUC4 och att detta uttryck bibehölls i metastaserna,
vilket talar för att MUC4 är ett potentiellt behandlingsmål även vid metastaserande
sjukdom.
I delarbete V utfördes experimentella djurstudier genom transplantation av
pankreastumörcellinjer i immundefekta möss i syfte att arbeta vidare med
MUC4-proteinet. Tumörer från en av cellinjerna (Capan-1) uttryckte mest MUC4 och
bedömdes därför bäst lämpad för fortsatta studier.
I delarbete VI undersöktes den tillväxthämmande effekten av olika s.k.
epigenetiska läkemedel på pankreascancerceller. Apicidin, en s.k. HDAC-hämmare
visade sig mest effektivt och potentierade även effekten av det vanliga
pankreascancermedlet gemcitabin genom att nedreglera MUC4 i cancercellinjen
Capan-1.
Pankreascancer, cancer i bukspottkörteln, är den fjärde vanligaste orsaken till död i
cancer och årligen insjuknar cirka 1000 patienter i Sverige. Överlevnaden är kort
med en 5-årsöverlevnad på endast 6 procent. Pankreascancer orsakar, förutom
lidande, också betydande kostnader för såväl den medicinska vården, som förluster
för samhället, exempelvis i form av förtida död.
Eftersom symtomen vid pankreascancer är vaga och ofta uppträder i ett sent skede
av sjukdomen finns det ett stort behov av att förbättra den tidiga diagnostiken.
Idag finns inga godkända diagnostiska biomarkörer för pankreascancer. Genom att
söka efter proteinsekvenser i blodprov med s.k. masspektrometri kan nya
biomarkörer för pankreascancer identifieras. Dessa markörer skulle kunna
användas inom sjukvården för att i ett tidigt skede upptäcka om en patient bär på
en tumör i pankreas innan den har spridit sig till andra organ. Då ökar möjligheten
att bota patienten med operation.
Det är väsentligt med en korrekt bedömning av prognosen för varje patient för att
styra val av behandling. Det finns flera prognostiska modeller beskrivna i
litteraturen, men det saknas fortfarande ett etablerat prognostiskt system.
Nuvarande stadieindelning, s.k. TNM-klassifikationen tar inte hänsyn till faktorer
utöver T-stadium (primärtumörens storlek och utbredning), N-stadium (spridning
till regionala lymfkörtlar) och M-stadium (förekomst av fjärrmetastaser). För
patienter som genomgår kirurgi är TNM-indelningen inte tillräckligt pålitlig för att
förutsäga den enskilde patientens prognos efter operation. En modell för
prediktering av överlevnad kan baseras på s.k. artificiella neurala nätverk, en
avancerad datoriserad optimeringsmodell som kan analysera icke-linjära samband.
Pankreascancer är svårbehandlad och det finns därmed en stor potential för
terapiförbättringar. Kirurgin (Whipples operation) har successivt förfinats och
dödsfall i samband med operation har minskat och är idag några enstaka procent.
Det är visat att centralisering av pankreaskirurgi till högvolymscentra har haft en
viktig roll i detta. Cytostatika (cellgifter) kan ges som efterbehandling efter
kirurgi eller som behandling när tumören växer så att den inte kan opereras.
Tyvärr är resistens mot cytostatika ett vanligt problem och fortsatta förbättringar
av resultaten kräver ökad förståelse av tumörbiologin och ny typ av
individanpassad behandling. MUC4 är ett cellyteprotein som ofta finns i vävnad
från patienter med pankreascancer men som saknas i normal pankreas. Detta
protein har i tidigare experimentella studier kunnat kopplas till cytostatikaresistens.
Terapi riktad mot MUC4 kan därför utgöra en framtida
behandlingsstrategi mot pankreascancer.
I delarbete I studerades värdet av masspektrometri för att påvisa proteinmarkörer i
serum tidigt i förloppet vid pankreascancer. Vid en jämförelse mellan operabel
pankreascancer, godartade pankreassjukdomar och friska individer, identifierades
134 serumproteiner som kunde särskilja grupperna från varandra, varav 40
proteiner var uppreglerade vid pankreascancer. Flera av dessa proteiner kunde via
interaktionsanalyser kopplas till p53, ett protein som har en central roll vid
uppkomst av pankreascancer. Resultaten från denna studie är ett viktigt steg i
utvecklingen av ett enkelt blodbaserat diagnostiskt test för pankreascancer.
I delarbete II utvecklades en algoritm för prognostisering av pankreascancer med
hjälp av artificiella neurala nätverk. Riskfaktorer tillgängliga i daglig klinisk praxis
och som bidrar till sämre prognos vid pankreascancer identifierades och
rangordnades. En modell togs fram som hade bättre prediktionsförmåga än
traditionell statistik analys.
I delarbete III kartlades alla patienter som genomgått Whipples operation i Lund
under perioden 2000-2012. Totalt 221 patienter inkluderades. Resultaten visade att
sedan övergången till högvolymskirurgi (definierat som 25 eller fler operationer
per år) har de operativa resultaten förbättrats vad gäller blodförlust vid operation,
operationstid, blödningskomplikationer, risk för reoperation och vårdtid. Operativ
mortalitet minskade från 4 till 0 procent.
I delarbete IV studerades uttrycket av MUC4 i vävnad från primär pankreascancer
och matchade lymfkörtelmetastaser. Resultaten visade att majoriteten av
primärtumörerna uttryckte MUC4 och att detta uttryck bibehölls i metastaserna,
vilket talar för att MUC4 är ett potentiellt behandlingsmål även vid metastaserande
sjukdom.
I delarbete V utfördes experimentella djurstudier genom transplantation av
pankreastumörcellinjer i immundefekta möss i syfte att arbeta vidare med
MUC4-proteinet. Tumörer från en av cellinjerna (Capan-1) uttryckte mest MUC4 och
bedömdes därför bäst lämpad för fortsatta studier.
I delarbete VI undersöktes den tillväxthämmande effekten av olika s.k.
epigenetiska läkemedel på pankreascancerceller. Apicidin, en s.k. HDAC-hämmare
visade sig mest effektivt och potentierade även effekten av det vanliga
pankreascancermedlet gemcitabin genom att nedreglera MUC4 i cancercellinjen
Capan-1.
Avdelning/ar
- Kirurgi, Lund
- BioCARE: Biomarkers in Cancer Medicine improving Health Care, Education and Innovation
Publiceringsår
2014
Språk
Engelska
Publikation/Tidskrift/Serie
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
Volym
103
Fulltext
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Surgery (Lund)
Ämne
- Surgery
Nyckelord
- artificial neural networks
- apicidin
- centralization
- early detection
- epigenetics
- high definition mass spectrometry
- MUC4
- pancreatic cancer
- pancreaticoduodenectomy
- prognostic factors
- xenograft model
- treatment
Aktiv
Published
Projekt
- Pancreatic cancer
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISSN: 1652-8220
- ISBN: 9789176190326
Försvarsdatum
26 september 2014
Försvarstid
13:00
Försvarsplats
Lecture Room 4, Main building, Skåne University Hospital, Lund
Opponent
- Helmut Friess (Professor)