Javascript är avstängt eller blockerat i din webbläsare. Detta kan leda till att vissa delar av vår webbplats inte fungerar som de ska. Sätt på javascript för optimal funktionalitet och utseende.

Webbläsaren som du använder stöds inte av denna webbplats. Alla versioner av Internet Explorer stöds inte längre, av oss eller Microsoft (läs mer här: * https://www.microsoft.com/en-us/microsoft-365/windows/end-of-ie-support).

Var god och använd en modern webbläsare för att ta del av denna webbplats, som t.ex. nyaste versioner av Edge, Chrome, Firefox eller Safari osv.

The interconnected KIT receptor and Microphthalmia-associated transcription factor axis in melanoma

Författare

Summary, in Swedish

Popular Abstract in Swedish

Den farligaste formen av hudcancer, melanom, uppkommer genom okontrollerad tillväxt av melanocyter som är celler specialiserade i pigmentproduktion. Dessa celler skyddar oss från den farliga UV-strålingen med hjälp av pigment som omvandlar ljusvågor till värme. I Sverige drabbas drygt 2000 personer per år av sjukdomen. Cirka 80-85 % av dessa botas genom kirurgi men hos 15-20 % av patienterna har cancern spridit sig till andra organ vilket gör att överlevnadschansen drastiskt sjunker till 7-19 %. I denna avhandling utforskas den cellulära kommunikationen i melanocyter. Genom att förstå de molekylära mekanismerna, bland annat cellkommunikation och cellsignalering, bakom sjukdomsförloppet av melanom, kan vår utökade kunskap leda till utveckling av förbättrade läkemedel mot sjukdomen.



Cellsignalering är de processer som påverkar cellernas beteende. Till

exempel kan en cell ta emot signaler från sin omgivning och startar signalfortledning (signaltransduktion) bestående av flera proteinnätverk. Genom dessa signaleringsvägar omvandlas signalerna från cellens utsida till cellulära svar med hjälp av så kallade transkriptions-faktorer som reglerar vilka gener som ska vara påslagna. Ett ökat eller minskat uttryck av vissa gener kan påverka celldelning, programmerad celldöd, tillväxt eller metabolism.



Ett annat viktigt koncept inom cellsignalering är fosforylering av proteiner. Fosforylering är en biokemisk reaktion där proteinkinaser hjälper till att fästa en eller flera fosfatgrupper på ett protein. Fosforyleringen påverkar proteinet så att dess aktivitet antingen slås på eller stängs av, hur det kan interagera med andra proteiner eller dess stabilitet.



KIT är en tillväxtfaktor-receptor som skickar signaler från utsidan till

insidan av en cell. Ett av proteinerna som påverkas av signaler från KIT är

transkriptions-faktorn MITF. Dessa proteiner spelar central roll i utvecklingen och funktionen hos melanocyter. Störningar i signaleringen mellan KIT och MITF och/ eller mutationer i dessa proteiner är ett vanligt förekommande fenomen i hudcancer. För att få djupare insikt i hur KIT och MITF kan påverka melanocyternas och melanoms utveckling och funktion har vi i denna avhandling undersökt KIT och MITF med avseende på proteinstruktur, signaleringsvägar och fosforylering.



I det första arbetet undersökte vi hur proteinstrukturen hos KIT reglerar receptorsignalering. Vi tillverkade KIT proteiner med olika längder på den del av receptorn som ligger alldeles utanför cell-membranet. Vi visade att det var just längden i den regionen som påverkade KIT fosforyleringens intensitet. Graden av receptorfosforylering in sin tur påverkade melanomcellers överlevnad i närvaro av cellgifter.



I det andra arbetet kunde vi med hjälp av farmakologiska hämmare och strategiskt framkallade mutationer i KIT identifiera flera nya signaleringsvägar mellan KIT och MITF. Dessa signaleringsvägar visade sig vara viktiga för hur KIT reglerar celldelning.



I det tredje arbetet analyserade vi MITFs tredimensionella struktur genom att använda röntgenkristallografi. Strukturen vi kom fram till medförde en ökad kunskap om hur MITF selektivt binder till andra transkriptionsfaktorer och DNA och förklarade hur vissa mutationer i MITF hämmar dess funktion mer än andra beträffande utvecklingen av melanocyter.



I det fjärde och femte arbetet använde vi en molekylär metod som kallas för masspektrometri för att exakt identifierat var i MITF som fosfat binder. Tillsammans med egentillverkade antikroppar som är designade mot dessa fosforylerade platser upptäckte vi flera tidigare okända fosforyleringsmodifieringar på MITF. Hittills har dessa modifieringar visats sig vara viktiga för bland annat lokalisering av MITF till en specifik plats i cellen och reglering av genuttryck.



Sammanfattningsvis har avhandlingen bidragit med förbättrad kännedom om signaleringsvägar mellan, och strukturs- och fosforyleringsförändringar av KIT och MITF som är väsentliga för den biologiska regleringen av melanocyter och melanomceller.

Avdelning/ar

Publiceringsår

2013

Språk

Engelska

Publikation/Tidskrift/Serie

Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series

Volym

2013:82

Dokumenttyp

Doktorsavhandling

Förlag

Experimental Clinical Chemistry

Ämne

  • Medicinal Chemistry

Status

Published

Handledare

ISBN/ISSN/Övrigt

  • ISSN: 1652-8220
  • ISBN: 978-91-87449-54-3

Försvarsdatum

6 september 2013

Försvarstid

13:15

Försvarsplats

Clinical Research Centre lecture hall, Malmö

Opponent

  • Arne Östman (Professor)