Endogenous and treatment-induced neuroplasticity in mouse models of Parkinson's disease
Författare
Summary, in Swedish
Parkinsons sjukdom (PD) är den näst vanligast förekommande åldersrelaterade neurodegenerativa sjukdomen efter Alzheimers. De främsta symptomen på PD är typiska rörelsesvårigheter, vilka beror på förlust av dopamin i hjärnregionen striatum. Ett annat viktigt särdrag är ansamlingar av proteinet alpha-synuclein i många nervceller inom flera hjärnområden. Den effektivaste behandlingen mot Parkinson-symptom är L-DOPA. Den är tyvärr bara effektiv under några år och ger sedan upphov till komplikationer, så som onormala ofrivilliga rörelser (L-DOPA-inducerad dyskinesi). Det finns ett stort behov av att utveckla terapier som kan skydda känsliga nervceller och bromsa Parkinsons sjukdomsförlopp.
Avhandlingens första del avser att utvärdera en ny behandlingsprincip för att främja hjärnans förmåga till återhämtning och självläkning (‘neuroplasticitet’) efter en Parkinson-liknande skada. I den första och andra delstudien utvärderade vi substanser som ökar aktiviteten av Sigma-1 receptor, ett protein beläget inuti cellerna som främjar flera reparationsprocesser. Möss utsattes för en skada av dopamin-nervceller och behandlades med antingen PRE-084 (studie 1) eller ANAVEX 2-73 (studie 2) under 5 veckors tid. I både studierna resulterade behandlingen i en gradvis och markant förbättring av motoriska svårigheter. Symptomförbättringen hängde ihop med en ökning av dopamin-producerande nervtrådar i striatum, samt en minskning av inflammatoriska markörer.
Avhandlingens andra del avser att studera den inneboende förmågan till neuroplasticitet i parkinsonistiska möss med frågeställningen, hur denna förmåga påverkas av åldrandet. I den tredje delstudien utsattes unga möss för en toxisk skada av dopamin-producerande nervceller och testades vid olika åldrar. Ytterligare en grupp möss utsattes för samma skada vid 23 månaders ålder (motsvarande 70 år för människor). Ett av huvudfynden i denna studie var att åldrandet inte påverkar kapaciteten för strukturell och funktionell återhämtning i dopamin-producerande nervbanor. Utöver detta uppfann vi att en Parkinson-liknande dopaminskada i avancerad ålder hänger ihop med en ökad benägenhet till att utveckla onormala ofrivilliga rörelser vid behandling med L-DOPA.
Andra åldrandeförhållanden togs med i beräkningarna för att studera transgena möss som överuttrycker alpha-synuclein. Här hängde åldrandet ihop med ett ökat uttryck av alpha-synuclein, och med en försämrad motorisk funktion, trots intakta dopamin-producerande banor. När mössen hade uppnått 18 månader (och uppvisade enbart milda motoriska svårigheter) behandlades de med en dopamin-härmande substans (apomorfin). Behandlingen framkallade ofrivilliga röreselse som hängde ihop med ett förändrat mönster av cellsignalering i striatum. Dessa resultat visar att överuttryck av alpha-synuclein leder till ett förändrat svar på dopamin-härmande behandlingar. Den transgena alpha-synuclein musmodellen kan därför användas för att undersöka plastiska förändringar i ett tidigt stadium av Parkinson.
Sammanfattningsvis bidrar denna avhandling med nya fynd avseende den terapeutiska potentialen av att stimulera hjärnans plasticitet via sigma-1 receptorn. Vi visar nämligen att denna sorts behandling har både nervcellskyddande och symptom-förbättrande effekter en musmodell av Parkinson. Utöver dessa resultat bidrar avhandlingen till en ökad förståelse av åldrandets effekter på både patologin och neuroplasticitet i olika djurmodeller för Parkinsons sjukdom.
Avhandlingens första del avser att utvärdera en ny behandlingsprincip för att främja hjärnans förmåga till återhämtning och självläkning (‘neuroplasticitet’) efter en Parkinson-liknande skada. I den första och andra delstudien utvärderade vi substanser som ökar aktiviteten av Sigma-1 receptor, ett protein beläget inuti cellerna som främjar flera reparationsprocesser. Möss utsattes för en skada av dopamin-nervceller och behandlades med antingen PRE-084 (studie 1) eller ANAVEX 2-73 (studie 2) under 5 veckors tid. I både studierna resulterade behandlingen i en gradvis och markant förbättring av motoriska svårigheter. Symptomförbättringen hängde ihop med en ökning av dopamin-producerande nervtrådar i striatum, samt en minskning av inflammatoriska markörer.
Avhandlingens andra del avser att studera den inneboende förmågan till neuroplasticitet i parkinsonistiska möss med frågeställningen, hur denna förmåga påverkas av åldrandet. I den tredje delstudien utsattes unga möss för en toxisk skada av dopamin-producerande nervceller och testades vid olika åldrar. Ytterligare en grupp möss utsattes för samma skada vid 23 månaders ålder (motsvarande 70 år för människor). Ett av huvudfynden i denna studie var att åldrandet inte påverkar kapaciteten för strukturell och funktionell återhämtning i dopamin-producerande nervbanor. Utöver detta uppfann vi att en Parkinson-liknande dopaminskada i avancerad ålder hänger ihop med en ökad benägenhet till att utveckla onormala ofrivilliga rörelser vid behandling med L-DOPA.
Andra åldrandeförhållanden togs med i beräkningarna för att studera transgena möss som överuttrycker alpha-synuclein. Här hängde åldrandet ihop med ett ökat uttryck av alpha-synuclein, och med en försämrad motorisk funktion, trots intakta dopamin-producerande banor. När mössen hade uppnått 18 månader (och uppvisade enbart milda motoriska svårigheter) behandlades de med en dopamin-härmande substans (apomorfin). Behandlingen framkallade ofrivilliga röreselse som hängde ihop med ett förändrat mönster av cellsignalering i striatum. Dessa resultat visar att överuttryck av alpha-synuclein leder till ett förändrat svar på dopamin-härmande behandlingar. Den transgena alpha-synuclein musmodellen kan därför användas för att undersöka plastiska förändringar i ett tidigt stadium av Parkinson.
Sammanfattningsvis bidrar denna avhandling med nya fynd avseende den terapeutiska potentialen av att stimulera hjärnans plasticitet via sigma-1 receptorn. Vi visar nämligen att denna sorts behandling har både nervcellskyddande och symptom-förbättrande effekter en musmodell av Parkinson. Utöver dessa resultat bidrar avhandlingen till en ökad förståelse av åldrandets effekter på både patologin och neuroplasticitet i olika djurmodeller för Parkinsons sjukdom.
Avdelning/ar
Publiceringsår
2016
Språk
Engelska
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Lund University: Faculty of Medicine
Ämne
- Neurosciences
Status
Published
Forskningsgrupp
- Basal Ganglia Pathophysiology
Handledare
- Angela Cenci Nilsson
- Veronica Francardo
- Johan Jakobsson
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISBN: 978-91-7619-341-9
Försvarsdatum
14 oktober 2016
Försvarstid
13:15
Försvarsplats
Segerfalksalen, BMC A10, Sölvegatan 17, Lund.
Opponent
- Kethy Steece-Collier (professor)